徐寧志：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)研究室主任，研究員,，博士生導(dǎo)師,。
基因治療舉步維艱,，希望尚存
通俗地說(shuō)，基因療法就是通過(guò)體外基因重組技術(shù)將外源基因?qū)肴祟?lèi)適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中,，使外源基因的產(chǎn)物(即蛋白質(zhì))在體內(nèi)得以表達(dá),，從而治療人類(lèi)疾病的一種方法。早在1968年,，美國(guó)科學(xué)家布萊澤就提出了基因療法的概念,。早期基因療法的概念比較局限，多指修復(fù)遺傳疾病中突變的基因,，主要用于單基因遺傳病的治療,。經(jīng)過(guò)近些年來(lái)的發(fā)展，基因療法不再局限于遺傳突變基因的修復(fù),，還廣泛應(yīng)用于癌癥,、多基因疾病、傳染性疾病,、心血管疾病等的治療,。
1988年，美國(guó)科學(xué)家,，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者巴爾蒂摩(David Baltimore) 在《自然》雜志撰文,，探討如何開(kāi)展并呼吁進(jìn)行基因治療。近20年來(lái),，世界各國(guó)的科學(xué)家對(duì)若干人類(lèi)單基因遺傳病和腫瘤開(kāi)展了大量的臨床基因療法試驗(yàn),。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，從1990年至今,，全世界共批準(zhǔn)并開(kāi)展了超過(guò)1000項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)方案,，參加試驗(yàn)的患者人數(shù)超過(guò)6000人，其中60%以上的臨床試驗(yàn)用于治療腫瘤,。令人遺憾的是,，不僅經(jīng)基因療法試驗(yàn)治療過(guò)的遺傳病或腫瘤患者人數(shù)和疾病種類(lèi)有限,，而且,，真正取得療效的更是微乎其微，基因療法可謂步履蹣跚,，進(jìn)展緩慢,。
令人鼓舞的是，近日美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的研究報(bào)告使人們看到曙光,。以羅森博格(Steven Rosenberg)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在多年治療黑色素瘤的研究基礎(chǔ)上,，另辟蹊徑。他們首先從接受治療的每位晚期黑色素瘤患者的血液中提取T淋巴細(xì)胞,，在嚴(yán)格無(wú)菌條件下,，將黑色素瘤相關(guān)的腫瘤抗原基因(MART-1)和病毒載體相連后導(dǎo)入細(xì)胞中,，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明，改造后的這種T淋巴細(xì)胞能夠極為有效地特異地殺傷黑色素瘤腫瘤細(xì)胞,。研究者們將這種T淋巴細(xì)胞分別注入17名受試患者體中,，他們都是晚期黑色素瘤患者，并且不適合再次進(jìn)行常規(guī)治療,。盡管有效率僅為13%,，遠(yuǎn)不盡如人意，然而,，這種基因療法在世界上實(shí)屬首例,，為今后更有效的基因治療提供了新思路。在羅森博格博士領(lǐng)導(dǎo)下,，應(yīng)用同一思路,，將其他腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)肓馨图?xì)胞，治療肺癌,、乳腺癌,、肝癌等常見(jiàn)腫瘤的研究正在進(jìn)行中。
基因療法的基本概念是將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入體內(nèi),，治療人類(lèi)疾病,。與傳統(tǒng)藥物治療不同，基因療法試圖直接修正體內(nèi)異常的基因,，或補(bǔ)充正常的基因,，以達(dá)到治療疾病的目的?；虔煼ㄗ鳛橐豁?xiàng)全新的疾病治療手段近20年來(lái)發(fā)展迅速,。它的實(shí)現(xiàn)將為醫(yī)學(xué)帶來(lái)革命性的進(jìn)步。然而,，與有著悠久歷史的傳統(tǒng)藥物療法相比,，基因療法無(wú)論從技術(shù)上還是倫理學(xué)上都還面臨著許多新概念、新問(wèn)題和新挑戰(zhàn),，廣泛應(yīng)用于臨床治療病人的路程不僅艱難,，還將漫長(zhǎng)。
基因療法的安全性
基因療法的安全性是人們最為關(guān)注,，同時(shí)也是最為擔(dān)心的問(wèn)題,。而恰恰是安全性問(wèn)題使得基因療法的歷程更為艱難。
1990年,，美國(guó)科學(xué)家為一位患有先天性疾病的4歲小女孩成功地進(jìn)行了世界第一例基因療法臨床試驗(yàn),。此后，基因治療進(jìn)入一個(gè)快速增長(zhǎng)期,。多種治療方案紛紛進(jìn)入臨床試驗(yàn),。然而,，好景不長(zhǎng)。1999年“杰辛格”基因療法失敗案例,，舉世嘩然,。18歲的澤西·杰辛格患有鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶(OTC)缺失癥,，接受基因療法后意外死亡,。這一事件使人們重新審視基因療法的作用和副作用，同時(shí),，也使以往一些沒(méi)有引起足夠警覺(jué)和未能及時(shí)報(bào)告的嚴(yán)重事件逐一披露,。因此，美國(guó)宣布暫時(shí)停止所有基因療法的臨床試驗(yàn),。人類(lèi)進(jìn)行基因療法臨床試驗(yàn)的征程經(jīng)受了最為嚴(yán)峻的考驗(yàn),。隨后，在經(jīng)過(guò)一系列反復(fù)檢查與論證的基礎(chǔ)上,，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)于2001年4月宣布,，重新放開(kāi)基因療法臨床試驗(yàn)，但需要定期對(duì)實(shí)施方法進(jìn)行檢查,，以保證基因療法的安全實(shí)施,。
禍不單行。美國(guó)重新放開(kāi)基因療法臨床試驗(yàn)不久,，2002年9月法國(guó)科學(xué)家在為X染色體連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷性疾病(X-SCID)患者進(jìn)行臨床基因治療試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),，接受該項(xiàng)治療試驗(yàn)的2名兒童出現(xiàn)類(lèi)白血病樣癥狀。2005年1月,，發(fā)現(xiàn)第3名兒童發(fā)生癌癥,。這項(xiàng)富有成效的試驗(yàn)治療不得不再次全面暫停。
必須指出,，對(duì)于X-SCID疾病本身而言,，基因治療仍然是目前最具療效的治療方法，因?yàn)槠渌Ｒ?guī)治療方法均對(duì)這一疾病束手無(wú)策,。所以,，法國(guó)小組不再應(yīng)用現(xiàn)行治療方案繼續(xù)治療X-SCID患兒，而是試圖改變病毒載體,，在維持現(xiàn)有療效的基礎(chǔ)上,，確保治療的安全性。
基因療法是有一定風(fēng)險(xiǎn)的,。但是，由于它對(duì)一些特殊疾病具有療效的不可替代性和廣闊應(yīng)用前景,，所以,，在盡可能保證安全的前提下,，人們繼續(xù)探討應(yīng)用基因療法的試驗(yàn)不會(huì)停止。
基因療法的有效性
基因療法有效嗎,？回答是肯定的,。但是，適應(yīng)癥極為有限,。迄今為止,，僅在少數(shù)幾種單基因遺傳病的治療中，凸顯其特有的優(yōu)勢(shì)和療效,。
例如,，1990年9月14日，一位患有“先天性重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征”的4歲小女孩,，在美國(guó)接受了世界第一例基因療法臨床試驗(yàn)并獲得成如今,，十幾歲的她已經(jīng)能像正常孩子一樣上學(xué)、游戲和參加各種體育活動(dòng)了,。另外,，法國(guó)對(duì)X染色體連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷性疾病(X-SCID)進(jìn)行的基因治療結(jié)果顯示，15個(gè)接受這一治療方案的患兒存活至今,，并且狀態(tài)良好,，其中14名患兒已存活4年以上。尤為重要的是,，對(duì)于這一遺傳性疾病,，基因治療是目前唯一的治療方法，而其他常規(guī)治療方法均束手無(wú)策,。
日前,，羅森博格研究小組在應(yīng)用腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞治療黑色素瘤的基礎(chǔ)上，將腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)牖颊吡馨图?xì)胞,，然后回輸患者體內(nèi)進(jìn)行改良的基因治療,，獲得13%的有效率。為今后更有效的基因治療提供了新思路,。
然而顯而易見(jiàn)的是,，目前絕大多數(shù)基因療法的效果并未令人滿意。有效適應(yīng)癥多為單基因遺傳性疾病,，不僅疾病種類(lèi)局限,，而且還具有嚴(yán)重并發(fā)癥或副作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于人類(lèi)常見(jiàn)的多基因疾病,，如癌癥,、冠心病、高血壓,、糖尿病等,，現(xiàn)行普遍應(yīng)用的單基因治療方案面臨巨大挑戰(zhàn),。
如何提高基因療法的有效性呢？首先需要一個(gè)好的基因轉(zhuǎn)移載體系統(tǒng),，使得外源基因能夠有效導(dǎo)入病人體內(nèi)細(xì)胞,，并能持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)；其次,，選擇適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞(羅森博格之所以成功,，就是因?yàn)檫x擇淋巴細(xì)胞，而不是通常所用的腫瘤細(xì)胞),；第三,，體外改造后的細(xì)胞能夠準(zhǔn)確、有效地抵達(dá)并進(jìn)入體內(nèi)靶部位(腫瘤組織),；同時(shí),，不能有嚴(yán)重的并發(fā)癥或副作用，安全性要有保障,。
總之,，盡管人類(lèi)基因組計(jì)劃已經(jīng)完成，盡管人們對(duì)基因療法的期盼頗高,，但是基因療法的前進(jìn)步伐不可能“提速”,，短期內(nèi)普遍應(yīng)用基因療法的前景并不樂(lè)觀?；虔煼ㄔ谌梭w內(nèi)的有效性仍需大幅度提高,，以符合臨床應(yīng)用的要求。
