你也許曾經(jīng)疑惑,，同樣吃了一整盒冰激凌,，為什么要好的朋友沒有增加一丁點兒體重，而自己卻能明顯感覺到脂肪的堆積呢,？為什么食物里的成分在我的體內(nèi)更容易轉(zhuǎn)換成脂肪呢,？做著同樣辛苦的工作，為什么同事那么苗條而自己卻怎么勞累也還是那么胖呢,？
這樣的問題,，一直在困惑著我們。
關(guān)于肥胖的科學(xué)研究從來都沒有冷卻過,?？茖W(xué)家們從各個不同的角度尋找著導(dǎo)致肥胖的蛛絲馬跡。在龐雜的身體系統(tǒng)里,，各種基因,、蛋白參與著身體的運轉(zhuǎn)，擔(dān)負(fù)著不同的角色,。
說到肥胖,，怎么也和脂肪脫不了干系。了解最新的科學(xué)研究,、把那些決定脂肪來去的因子找出來,，也許能讓我們對肥胖有一些新的認(rèn)識。
“馬無夜草不肥”的科學(xué)依據(jù)
BMAL1蛋白是今年年初剛剛科學(xué)家被發(fā)現(xiàn)的一個促進(jìn)脂肪堆積的因子,。有趣的是,，它是一種隨時鐘變化的因子。這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)量白天減少,、夜晚增加,。因此為常言“馬無夜草不肥”提供了科學(xué)的依據(jù)。
BMAL1蛋白主要存在于腦以外的脂肪組織中,。動物實驗表明,，BMAL1和其他一些蛋白會在黑暗環(huán)境中出現(xiàn)，其中BMAL1出現(xiàn)的頻率最高,，變化最大,。研究人員用基因技術(shù)培育出體內(nèi)不合成BMAL1蛋白的實驗鼠，結(jié)果證明，即使給這種實驗鼠大量喂食,，它們也不會肥胖,。相反，如果使實驗鼠體內(nèi)參與合成BMAL1蛋白相關(guān)的基因表達(dá)更活躍,，不但脂肪細(xì)胞內(nèi)堆積了大量脂肪,，連通常不吸收脂肪的細(xì)胞也開始積聚脂肪了。此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，人體內(nèi)也存在BMAL1蛋白。他們發(fā)現(xiàn),，晚上10點到次日凌晨2點,，人體內(nèi)BMAL1蛋白質(zhì)的量達(dá)到峰值。而下午3點左右,，這種蛋白質(zhì)的量最少,，只有最高峰時的5%。
因此可以想像,，現(xiàn)代人由于工作緊張,，早午餐通常簡單、快速解決,，而把一天中的飲食重點放在了晚餐,，有些加班到深夜的人更增添了夜宵加餐的習(xí)慣。尤其許多人把晚餐當(dāng)成一種交際,、應(yīng)酬的方式,，這種情況下大量飲酒、吸煙,、高脂,、高熱量飲食更是不可避免。而這時BMAL1蛋白正好產(chǎn)量增多,，脂肪因此就趁機堆積了,。
研究人員們指出，根據(jù)BMAL1在體內(nèi)出現(xiàn)的規(guī)律控制飲食,，或抑制體內(nèi)產(chǎn)生BMAL1的量,，也許有助于預(yù)防肥胖。
關(guān)于瘦素不瘦的探討
瘦素(leptin) 是促進(jìn)脂肪分解的重要激素,它是肥胖基因(ob)的產(chǎn)物,。在正常情況下,，當(dāng)機體脂肪儲量增加,、脂肪細(xì)胞體積增大時,脂肪細(xì)胞就會分泌更多的瘦素,。瘦素通過血液到達(dá)大腦，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使得食欲下降,能量消耗增加,從而防止脂肪的進(jìn)一步積聚。
但是臨床實驗甚至表明, 在人類絕大多數(shù)肥胖患者中,，血漿中瘦素濃度為正常人的兩倍,消瘦者的三倍以上,，瘦素竟然與體重指數(shù)、脂肪組織含量呈顯著正相關(guān),。瘦素為什么不瘦呢,？
研究人員認(rèn)為，這主要是因為這些肥胖者體內(nèi),，瘦素發(fā)揮作用的通路不敏感了,，從而使得瘦素不能發(fā)揮其正常的生物學(xué)效應(yīng)。近年來的研究顯示,，瘦素的正常生物學(xué)作用的抵消可能有以下原因：第一,，瘦素從血液轉(zhuǎn)運到腦脊液的通路(血腦屏障)發(fā)生了障礙；第二,，血清中存在某種能夠與瘦素結(jié)合的成分,，從而減弱了瘦素與瘦素受體的結(jié)合；第三,，瘦素與受體結(jié)合后,，信號傳遞通路存在缺陷(如SOCS3在肥胖大鼠下丘腦神經(jīng)元表達(dá)增強，抑制了瘦素受體正常信號傳遞),；第四,，瘦素與瘦素受體結(jié)合力下降；第五,，瘦素作用的靶器官受損,。
另外，大鼠動物實驗表明,，年齡的增長也可能使得瘦素受體信號通路不敏感,，導(dǎo)致瘦素不能發(fā)揮正常的效用。
因此,，也許當(dāng)年齡的增長,，身體的某些感應(yīng)不再靈敏時，我們更應(yīng)該自覺地控制飲食,。
一種新的胃腸激素
過飽激素PYY是一種新近發(fā)現(xiàn)的胃腸激素,。它是一個能夠間接阻止脂肪堆積的因子。人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肥胖的人PYY水平極低,。攝食量及營養(yǎng)成分決定著PYY效應(yīng)的大小和持續(xù)時間,。PYY的作用機制十分復(fù)雜，涉及腸神經(jīng)系統(tǒng),、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他胃腸激素,。
PYY在機體的胃腸道中雖然僅以很小量存在,，卻對消化道動力、分泌,、黏膜上皮增殖等有著重要的調(diào)節(jié)作用,。它能夠延遲胃排空的時間以及食糜在小腸和結(jié)腸通過的時間，從而一方面顯著提高營養(yǎng)成分的消化吸收率,，另一方面通過抑制胃排空,，控制攝食。體外實驗表明,，過飽激素可明顯抑制胃平滑肌收縮,，對人、恒河猴和犬等的食物胃排空有明顯的抑制作用,。外周給藥還可以強烈抑制嚙齒類動物和人胃酸分泌,。
實驗表明，無論是消瘦還是肥胖的機體,，被靜脈輸注PYY后,，都會出現(xiàn)食欲減退，攝食量下降,。兒童研究發(fā)現(xiàn),，肥胖兒童體內(nèi)PYY水平明顯低于消瘦兒童，空腹PYY水平與超重程度呈負(fù)相關(guān),。這些結(jié)果意味著PYY或者基于其研制的藥物可用于治療嚴(yán)重超重的病人,。
然而，也有些實驗并未成功證明每天注射PYY能夠減輕體重,。一些研究者認(rèn)為,，PYY能否發(fā)揮其抑制食欲，減少肥胖發(fā)生的作用,，關(guān)鍵取決于輸注的劑量模式,。哪種給藥方式能更有效的發(fā)揮PYY的過飽激素的生物學(xué)作用還有待于更多的科研和臨床發(fā)現(xiàn)去證明。
因此對于某些肥胖者來說,，肥胖的原因也許是因為PYY分泌不足而使食欲永不滿足,。因此，對于這個人群來說,，每餐必須自己有意識地定量也許是關(guān)鍵,。
包裹在脂肪油滴表面的重要因子
周脂素(perilipin) 是一把雙刃劍，對脂肪的儲存和動員發(fā)揮著基本的調(diào)節(jié)作用,。周脂素包被于脂肪細(xì)胞中性脂滴表面,。在基礎(chǔ)狀態(tài)下周脂素保護(hù)脂肪不被分解，降低脂解速率,；在相關(guān)因素刺激下,，周脂素使得脂肪酶(HSL)更易于接觸脂滴內(nèi)的脂肪,，從而加快脂解速率。
近來的研究表明,，周脂素與胰島素抵抗、肥胖,、脂代謝紊亂以及動脈粥樣斑塊的形成有一定的內(nèi)在聯(lián)系,。
有研究表明，肥胖婦女體重指數(shù)和脂肪細(xì)胞體積匹配的情況下,，脂解率升高的人周脂素濃度相對較低,。研究人員進(jìn)而分析認(rèn)為，肥胖個體中周脂素基因表達(dá)水平及蛋白濃度發(fā)生改變,，使脂解率升高,，導(dǎo)致游離脂肪酸增加；但機體內(nèi)同時還存在血漿瘦素及脂聯(lián)素濃度升高以及β氧化作用增強等代謝補償機制,，可以清除由于脂解率升高而產(chǎn)生的多余的游離脂肪酸,。可見,，周脂素與其他參與調(diào)節(jié)脂解作用的因子(如瘦素及脂聯(lián)素等)共同維持了機體脂肪合成與分解的動態(tài)平衡,，其基因表達(dá)水平及蛋白濃度的變化必將導(dǎo)致這種平衡的改變，平衡向一方傾斜的結(jié)果導(dǎo)致了肥胖的發(fā)生,。
基于目前對周脂素的研究程度,，由于實驗對象不同、研究的脂肪組織部位不同,、體重指數(shù)跨度范圍不同等原因,，對于周脂素在肥胖中的具體作用還有爭議，它在肥胖中的具體作用機制還需要進(jìn)一步的研究證實,。但是不管怎樣,，周脂素及其基因表達(dá)很可能成為肥胖癥治療的潛在靶點。
Wnt10b蛋白與吃不胖的夢想
美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們正在進(jìn)行一項實驗,，他們培育的基因工程小鼠過著節(jié)食者夢寐以求的生活,。它們毫無節(jié)制地大嚼高脂肪含量的飼料，但是身體脂肪含量僅為喂食低脂肪飼料普通小鼠的50%,。不過吃不胖的夢想已經(jīng)成真,。這些經(jīng)過遺傳修飾的實驗小鼠雖然比普通小鼠消瘦，但它們也存在一些我們不愿見到的問題,，如乳腺發(fā)育不良,、體溫異常(產(chǎn)熱障礙)，而且最可怕的是,，它們的皮膚厚度為普通小鼠的兩倍,。
所有這些改變似乎與一種名為Wnt10b的蛋白質(zhì)有關(guān),。Wnt10b是Wnt蛋白家族的一員，這個家族包括19種相關(guān)蛋白,，參與調(diào)節(jié)脂肪組織的發(fā)育過程,。這些實驗小鼠脂肪組織中的Wnt10b水平被人為地提高了。Wnt10b基因激活后可以抑制脂肪細(xì)胞的發(fā)育,。無論飲食中脂肪含量的高還是低,，Wnt10b的高水平表達(dá)均能使動物體脂含量顯著下降(50%左右)，并使脂肪細(xì)胞數(shù)量減少,。
他們發(fā)現(xiàn)Wnt10b對正常小鼠體內(nèi)兩種不同類型的脂肪組織(白色脂肪是多余能量的儲存方式,；棕色脂肪是脂肪組織的特殊類型，多見于小型哺乳動物和人類的新生兒,，其主要作用是通過產(chǎn)熱保持動物的體溫,。)有著不同的調(diào)節(jié)作用。在這項研究中,，轉(zhuǎn)基因小鼠的白色脂肪只有普通小鼠的一半,，而根本沒有棕色脂肪。這使得轉(zhuǎn)基因小鼠難以維持身體內(nèi)部正常的溫度,，非常易患感冒,。不過令人驚奇的是，這些轉(zhuǎn)基因小鼠們雖然有這樣那樣的問題,，它們的健康狀況普遍良好,。
Wnt10b就像小鼠體內(nèi)的一個去脂機，使它們不管吃多少食物,，都能夠保持苗條的身材,。也許下一步科學(xué)家們會進(jìn)一步驗證肥胖人群中Wnt10b這種去脂蛋白是否有減少的現(xiàn)象。
脂肪的存貯和動員原本就是一個天平的兩端,。只是這個天平的平衡是由體內(nèi)的各種因子共同作用維持著的,。也許是因為有一天有一個因子出了差錯，天平傾向能量存貯那一端,，肥胖就發(fā)生了,。肥胖到了一定量級就是肥胖癥，會引發(fā)一系列相關(guān)的疾病,，例如代謝紊亂,、糖尿病等。那么治療肥胖,，是不是首先應(yīng)該找出這個搗亂的因子是哪個,？科學(xué)的新發(fā)現(xiàn)正在為我們解開肥胖的原因，尋找治療肥胖的新藥,?？茖W(xué)地認(rèn)識肥胖的原因也許可以讓我們對眼下眼花繚亂的減肥商品有一個更為理性的認(rèn)識,。
作者簡介
崔 楠 第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科碩士研究生
鄒大進(jìn) 第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，博士生導(dǎo)師,，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會等多個專業(yè)學(xué)術(shù)委員會委員,，主要研究方向為肥胖和胰島素抵抗。
