生物大分子藥物（包括多肽,、蛋白質(zhì)、抗體,、聚糖與核酸等）多用于治療腫瘤,、艾滋病、心腦血管病,、肝炎等重大疾病,，被認是為21世紀藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。欲使中國躋身于國際醫(yī)藥開發(fā)大國之列,，從事生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)研究己明顯成為在競爭中必須搶攻的戰(zhàn)略制高點,。
日前在北京香山飯店召開了以“生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)研究”為主題的香山科學(xué)會議第282次學(xué)術(shù)討論會。天津大學(xué)王靜康教授,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇研究員,、美國密歇根大學(xué)、天津大學(xué)楊志民教授以及四川大學(xué)張志榮教授擔任本次會議執(zhí)行主席,，來自全國近30個單位的40余位專家學(xué)者參會,。會議中心議題為生物大分子藥物在重大疾病方面的應(yīng)用前景與展望，生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng),，生物大分子藥物形態(tài)學(xué)及其穩(wěn)定性基礎(chǔ)研究等,。
楊志民教授作了“生物大分子藥物高效化的意義與研究展望”的主題評述報告。他指出,，生物大分子藥物已被國際公認為21世紀藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一,，在重大疾病的治療中已經(jīng)取得重要的進展。但是,，目前在生物大分子藥物的施用方面仍存在亟待解決的難題與障礙：如難以穿透細胞膜,、強免疫原性、難以有效地穿透實體瘤,、形態(tài)學(xué)復(fù)雜（存在多晶型,、多構(gòu)象和多尺度問題）、分離純化困難,、穩(wěn)定性低等問題,。因此破解現(xiàn)存問題，實現(xiàn)“生物大分子藥物高效化”是當前國際科技界競相研究的前沿,，在從事生物大分子高效化的過程中,，除了致力于傳送系統(tǒng)的研究,、設(shè)計與構(gòu)建外，藥物本身的分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的特殊性質(zhì)也不容忽視,如目前在使用的依靠高分子聚合物載體(像PLGA,，PLA等)來傳送生物大分子藥物(如蛋白質(zhì)疫苗,、激素等)的系統(tǒng)中，因為其中所包含的藥物形成聚合體而喪失藥物活性或是無法從載體中完全釋放出來的例子層出不窮,。另外有關(guān)生物大分子藥物在純化與分離過程中因界面/表面與溶劑或分離物質(zhì)相互作用而引起的結(jié)構(gòu)和活性的缺損以及免疫原性增強方面的報告也屢見不鮮,。因此在生物大分子藥物高效化研究的過程中，特別是蛋白質(zhì)與基因藥物,，其藥物本身的分子結(jié)構(gòu)及三維構(gòu)型穩(wěn)定化以及在分離純化過程中的高效復(fù)性也均是需要重點研究的科學(xué)問題,。
克服存在的問題，實現(xiàn)生物大分子藥物高效化是當前研究的發(fā)展趨向,。而設(shè)計與構(gòu)建高效化的生物大分子藥物傳送系統(tǒng)無疑是解決問題的關(guān)鍵所在。
生物大分子藥物在重大疾病方面的應(yīng)用前景與展望
生物大分子藥物目前主要用于治療癌癥,、艾滋病,、冠心病、糖尿病和一罕見的遺傳疾病等,，天津醫(yī)科大學(xué)郝希山教授在“惡性腫瘤流行趨勢分析及生物大分子藥物的應(yīng)用”的報告中,，指出臨床治療癌癥的方法主要是手術(shù)切除、放療和化療,，而近十年來,，腫瘤的生物治療及靶向治療已經(jīng)成為目前最有前景和最活躍的領(lǐng)域。生物大分子藥物作為其中最有發(fā)展前途的生物治療和靶向治療的手段之一,，已經(jīng)在腫瘤治療中得到了廣泛認可,。他強調(diào)：生物大分子藥物因為其反應(yīng)性明確及作用的高效率，在腫瘤治療領(lǐng)域具有較強的優(yōu)勢,，顯示出強大的應(yīng)用前景,。尋找新的治療靶點，對生物大分子藥物的改造與修飾,，以及高效化藥物傳送系統(tǒng)的創(chuàng)建是亟待解決的問題,。
天津藥物研究院劉昌孝研究員在“生物大分子藥物的生物醫(yī)學(xué)評價”的報告中，強調(diào)應(yīng)該從藥物創(chuàng)新研究的概念上來認識基礎(chǔ)研究的重要性,，并從生物大分子,、藥物與高效化三個方面來理解本次香山科學(xué)會議學(xué)術(shù)討論會的主題意義。對于生物大分子藥物的高效化,，他指出在藥學(xué)研究階段主要指的是高穩(wěn)定性和高表達,，而在“生物醫(yī)學(xué)”階段則指的是高活性、高靶向性,、高生物利用度,、高安全性等,。而生物醫(yī)學(xué)評價研究又是生物大分子藥物高效化的關(guān)鍵，根據(jù)藥物的三大要素：安全,、有效和質(zhì)量控制的原則來制定生物醫(yī)學(xué)評價研究要點,，堅持比較研究原則來制定評價方案，并秉承“下游（指藥物使用）必須認識上游（指藥物創(chuàng)制）”評價策略,。
甄永蘇研究員在“抗腫瘤抗體藥物的高效化途徑探討”報告中,，指出作為生物大分子藥物的成員，抗體藥物以其高度特異性,、豐富多樣性以及可定靶制備等特性保證了其具有廣闊的應(yīng)用前景,，將藥物靶點的選擇、抗體藥物分子的小型化以及抗體藥物效應(yīng)功能的高效化作為抗體藥物高效化的三大途徑,。他在報告中指出抗體藥物的小型化的多項優(yōu)點,，包括有利于提高穿透腫瘤細胞外間隙的能力，較易到達實體瘤的深部,；可降低HAMA反應(yīng),；具有優(yōu)于完整抗體的藥物動力學(xué)特征；減少藥物在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的積聚,，提高體內(nèi)的分布特異性,。最后指出，選擇具有關(guān)鍵作用的分子靶點,，制備分子小型化的抗體,，使用高效的“彈頭”藥物，以及用DNA重組和分子重建等方法作為技術(shù)平臺來制備新型的抗體藥物是抗腫瘤抗體高效化的主要策略,。
北京大學(xué)張禮和教授在“修飾的寡核苷酸在核酸藥物中的研究”的報告中,，指出反義核酸（AS ONs）與小分子干擾RNA（siRNA）已經(jīng)成為兩種調(diào)控特定基因表達的重要工具，并已經(jīng)或有望成為一類新型生物大分子藥物,。天然的寡核苷酸存在穩(wěn)定性差,、跨膜能力低等缺點，對天然寡核苷酸進行合理的化學(xué)修飾,，以期改善其生物活性,，已經(jīng)成為人工合成寡核苷酸的一個研究熱點。異核苷摻入寡核苷酸的端基時,，對寡核苷酸與互補DNA的親和能力影響較小,。酶穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，異核苷摻入寡核苷酸后,，穩(wěn)定性大大提高,。初步的活性結(jié)果顯示部分異核苷摻入的反義寡核苷酸具有誘導(dǎo)RNase H的活性和抑制靶基因的能力。異核苷不但可以摻入siRNA正義鏈的兩端，而且可以在正義鏈的兩端和中間位置摻入最多達4個異核苷,，同時保持較好的生物活性,。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院熊冬生研究員、北京安波特基因工程技術(shù)有限公司張眾研究員,、中科院大連化物所楊凌研究員等分別就“基于腫瘤相關(guān)抗原及其表位的抗體類藥物設(shè)計”,、“抗體藥物研發(fā)的熱點和趨勢”、“生物大分子藥物評價體系及標準,、規(guī)范”進行了發(fā)言,。
與會專家建議并且期盼國家能將發(fā)展前沿性、創(chuàng)新性和具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物大分子藥物高效化的尖端技術(shù)及傳送系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究列入國家在藥物方面的重點研究領(lǐng)域之一,；并能夠凝聚國內(nèi)外醫(yī)藥科研的專家與精英,，培養(yǎng)和造就一支從事生物大分子藥物高效化研究的創(chuàng)新隊伍；實施重點跨越和突破,，全面推動跨部門,、跨學(xué)科、跨專業(yè)的交叉綜合科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展,，促進我國藥劑創(chuàng)新能力的迅速提升,；大幅提升我國在國際藥物市場的競爭力，使中國不但成為世界主要的制藥市場之一,，同時也成為藥物基礎(chǔ)研究和技術(shù)應(yīng)用的先進國家；在未來國防,、醫(yī)藥與科技競爭中處于領(lǐng)先地位,，為全世界特別是中國人民的健康和幸福做出卓越貢獻。
生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng)
21世紀的藥物研究發(fā)展模式己由傳統(tǒng)型的新藥開發(fā)的“單一”模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榘幬飩魉拖到y(tǒng)(Drug Delivery System,，DDS)齊頭并進的“復(fù)合”創(chuàng)新模式,。最近美國FDA批準的新藥中，大約有一半是屬于新型藥物制劑——也就是創(chuàng)新型的藥物傳送系統(tǒng),。
楊志民教授在報告中指出,，生物大分子藥物在使用中存在諸如無法穿透細胞膜、缺乏靶向選擇性,、具有強抗原性,、血液中生命半衰期甚短等瓶頸問題。欲解決上述瓶頸問題,，必須加速發(fā)展創(chuàng)新高效的生物大分子藥物傳送系統(tǒng),。研究證明，現(xiàn)有的針對小分子藥物的傳送系統(tǒng)不能有效地解決生物大分子藥物傳送中的瓶頸問題,。目前全球釋藥系統(tǒng)市場上在針對生物大分子高效化傳送方面的研究,，尚屬起步階段，中國在參與此項國際競爭中與國際發(fā)達國家相比差距較小，而且爆發(fā)力強,，搶占國際主要制藥市場的成功率極高,。故欲使中國能迅速并成功地由全球制藥的原料大國轉(zhuǎn)型并躋身于全球精品藥物大國的重要成員，發(fā)展生物大分子藥物高效化的傳送系統(tǒng)研究己成為我國必須搶攻的戰(zhàn)略制高點,。
張志榮教授在報告中指出,，使用載體給藥系統(tǒng),也是實現(xiàn)生物大分子藥物傳輸?shù)年P(guān)鍵之一，制備載體型傳遞系統(tǒng)的研究思路主要包括載體材料包裹,、提高生物黏附性,、使用吸收促進劑以提高藥物的細胞通過性等。納米材料的潛在毒性,、載體材料生物相容性問題,、給藥途徑問題、靶向性問題,、傳遞過程中活性保持問題以及體內(nèi)檢測問題等,。這些問題的解決方法將成為未來研究工作的重點之一。
北京大學(xué)張強教授在報告中指出,，生物大分子藥物載體給藥系統(tǒng)高效化的科學(xué)問題為：載體藥物分子與載體分子的相互作用和對體內(nèi)外過程的影響,；載體系統(tǒng)與生物膜的相互作用和對體內(nèi)過程的影響；以及藥物分子與生物膜的相互作用和對體內(nèi)過程的影響,。故主要研究內(nèi)容應(yīng)歸納為：藥物分子與載體分子的相互作用及影響,；載體給藥系統(tǒng)(CDDS)與生物膜的相互作用及影響；藥物大分子與生物膜的相互作用及影響,。
中國科技大學(xué)溫龍平教授,、國家納米技術(shù)與工程研究院孫永達教授、復(fù)旦大學(xué)陸偉躍教授等分別就生物大分子藥物透皮傳送系統(tǒng),、生物大分子藥物粒子設(shè)計與超臨界流體結(jié)晶技術(shù),、葉酸介導(dǎo)廣譜腫瘤靶向的藥物遞釋作了闡述。
與會專家認為：生物大分子藥物傳送系統(tǒng)有別于小分子藥物的傳送系統(tǒng),；國際關(guān)于此課題的研究依然處于初期探索階段,，國內(nèi)在此領(lǐng)域與國際差距不大，具有較大競爭優(yōu)勢,；國內(nèi)同行須盡快搶占此領(lǐng)域的戰(zhàn)略制高點。與會專家認為生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng)的研究應(yīng)包括如下內(nèi)容：多肽藥物,、蛋白藥物,、抗體藥物小疫苗控釋,，長效傳遞系統(tǒng)研究,；多肽藥物、蛋白藥物、抗體藥物靶向傳遞系統(tǒng)研究,；治療基因高效轉(zhuǎn)染傳遞系統(tǒng)研究,；生物大分子藥物傳遞系統(tǒng)的評價體系及其相關(guān)問題研究；生物大分子藥物,、載體,、人體組織細胞相互作用研究等。
生物大分子藥物形態(tài)學(xué)及其穩(wěn)定性基礎(chǔ)研究
由于大分子藥物分子結(jié)構(gòu)多級化的復(fù)雜性,藥物分子形態(tài)學(xué)的同質(zhì)多晶行為更為突出,，不同的晶體結(jié)構(gòu)對于藥物生物利用度,、活性（治療效果）及藥物傳送系統(tǒng)的實施功能有著極重要的影響,。生物大分子藥物高效化的研究中,在致力于傳送系統(tǒng)的設(shè)計與建立的同時，藥物本身和在傳送系統(tǒng)制備與使用過程中如何維持最適當?shù)慕Y(jié)晶形態(tài),、最高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和活性恢復(fù),，甚至有關(guān)的藥代/藥動學(xué)及藥物在組織和器官上的分配特性等均為不可缺少的研究與考慮因素,。
王靜康教授在“生物大分子藥物的形態(tài)學(xué)研究進展”的報告中,，從晶體學(xué)角度分析指出,，現(xiàn)今生物大分子因其多級結(jié)構(gòu)學(xué)復(fù)雜性，其結(jié)晶學(xué)研究仍處于前期階段,，其結(jié)晶熱力學(xué)行為近似I型結(jié)晶物系,；其動力學(xué)特征，一次成核能壘很高,，二次過程影響突出，成長速率比一般小分子藥物低幾個數(shù)量級,。目前對其結(jié)晶方法學(xué)研究極不充分，重復(fù)性也不理想,。也就是說,，對于生物大分子藥物本體,，其各種形態(tài)藥物的分子組裝與構(gòu)筑的基本規(guī)律與調(diào)控方法學(xué),，以及其藥物分子形態(tài)與生物利用度及生物活性之間影響規(guī)律的研究，都還極不充分,，亟待強化與提升,。
天津大學(xué)孫彥教授在“生物大分子藥物分離過程的高速化”的報告中指出，現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展歷程表明,，生物大分子的分離純化是其生產(chǎn)過程的制約環(huán)節(jié),，分離過程的高速化以及藥物在過程中的活性復(fù)收是生物大分子藥物純化研究的主要目標。
中科院過程工程所蘇志國教授在“蛋白質(zhì)的體外修飾與微囊化”的發(fā)言中指出,，通過對蛋白質(zhì)藥物進行PEG的修飾可以提供保護的屏障,，避免被蛋白水解酶和免疫系統(tǒng)所破壞。修飾以后還可以提高蛋白質(zhì)的分子量,，分子表面的電荷會發(fā)生改變，避免分子在血管壁或是一些特異性的位點聚集,。
中科院生物物理所龔為民教授在“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性與運動性”的報告中指出,，蛋白質(zhì)晶體學(xué)在提高大分子藥物效率方面的作用主要體現(xiàn)在提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性（根據(jù)三維結(jié)構(gòu)引入更多化學(xué)鍵）以及維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)必要的運動性（指導(dǎo)蛋白質(zhì)化學(xué)修飾的位點）兩個方面,。
與會專家認為，對于生物大分子藥物形態(tài)學(xué)及其穩(wěn)定性（包括分離與復(fù)性）,，特別是對各種形態(tài)藥物的分子組裝與構(gòu)筑的基本規(guī)律與調(diào)控方法學(xué)，以及形態(tài)學(xué)與藥物穩(wěn)定性相互影響規(guī)律的研究還極不充分,，亟待深化研究與揭示,，否則它會成為生物大分子藥物及其新型傳送系統(tǒng)高效化開拓創(chuàng)新的主要瓶頸之一,。
在與會專家討論的基礎(chǔ)上,，執(zhí)行主席王靜康教授對會議進行了小結(jié),，概括了生物大分子藥物高效化研究所亟待研究和解決的基礎(chǔ)研究課題,，以及與會專家為開展上述研究、進一步推進工作所提出的建議：
（1）圍繞“成藥高效化”的重大科學(xué)需求,，研究,、設(shè)計與構(gòu)建高效化的生物大分子藥物不同途徑的傳送系統(tǒng)；
（2）根據(jù)現(xiàn)有生物大分子藥物本身的缺陷問題,，研究解決藥物本身高效化的瓶頸的科學(xué)問題,，如蛋白質(zhì)與基因藥物，其藥物本身的分子結(jié)構(gòu)及三維構(gòu)型穩(wěn)定化,，以及在分離純化過程中的高效復(fù)性也都是需要重點研究的科學(xué)問題,。
專家建議：
（1）生物大分子藥物高效化意義重大,，建議國家加大對相關(guān)領(lǐng)域?qū)W科的支持力度,，并加快針對生物大分子藥物的審批制度的規(guī)范化以及標準化,，以適應(yīng)最新的世界生物大分子藥物制藥潮流。
（2）加強生物大分子藥物相關(guān)研究領(lǐng)域,、學(xué)科的交叉與融合,，組織與凝聚一支強大的國際性專家組合的研究梯隊,；實現(xiàn)生物大分子藥物及其傳送系統(tǒng)的上下游規(guī)律的認知與融合；從生物大分子藥物的制備,、分離、純化,、藥物及其傳送系統(tǒng)和藥代動力學(xué)方面,進行全程有序的“生物大分子藥物高效化”的基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究,。
（3）建議將生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究納入國家“973”計劃,，給予強有力的資金、政策等方面的支持,建立能獲得突破性進展的基礎(chǔ)研究平臺,，供以實現(xiàn)多學(xué)科交叉集成研究,，奠定具有國際影響的科學(xué)基礎(chǔ),，目標為搶先占領(lǐng)生物大分子藥物高效化開拓創(chuàng)新研究的國際制高點。
