生物谷報(bào)道：根據(jù)一項(xiàng)最新的對(duì)熱休克蛋白90（Hsp90）最新的研究，一種扮演著其他蛋白質(zhì)分子伴侶角色的蛋白質(zhì)需要經(jīng)過特殊的化學(xué)修飾才能發(fā)揮其正常功能,，而這種伴侶蛋白質(zhì)在控制正常細(xì)胞生長和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)育中起著重要作用,。該研究是由國立衛(wèi)生研究院（NIH）的分支機(jī)構(gòu)國立癌癥研究所（NCI）同其他幾家研究機(jī)構(gòu)合作完成,，文章發(fā)表在2007年1月12日的《分子細(xì)胞》雜志上。
大部分蛋白質(zhì)在合成之后,，必須折疊而成它們最后的形態(tài)已發(fā)揮正常功能,。Hsp90作為其他蛋白質(zhì)的分子伴侶，通過幫助它們折疊并護(hù)送它們到達(dá)細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)?shù)奈恢脕硗瓿蛇@一過程,。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有100多種作為Hsp90“顧客”的蛋白質(zhì),。在應(yīng)激情況下，Hsp90產(chǎn)物急劇增加以幫助重折疊或清楚損傷的蛋白質(zhì),，從而幫助細(xì)胞恢復(fù)正常狀態(tài)并提高其生存能力,。Hsp90水平在多種腫瘤細(xì)胞中升高。Hsp90結(jié)合有助于維持某些顧客蛋白質(zhì)的致癌性突變,，使得細(xì)胞脫離生長調(diào)控并發(fā)展成腫瘤,。以往的研究顯示Hsp90的化學(xué)抑制劑有助于阻斷細(xì)胞分裂、促進(jìn)細(xì)胞自殺和減慢腫瘤擴(kuò)散,。幾種不同的Hsp90抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中,，以測試其治療腫瘤的效果。
NCI癌癥研究中心泌尿系腫瘤學(xué)組組長Leonard M. Neckers博士和他的同事們以往的研究顯示,，用組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑處理細(xì)胞可以獲得與直接使用Hsp90抑制藥物同樣的效果。HDAC可以從很多蛋白質(zhì)中去除一種叫做乙酰基的化學(xué)結(jié)構(gòu),。在蛋白質(zhì)特定的位置添加乙?；倪^程又叫做乙酰化,，這是細(xì)胞控制蛋白質(zhì)活性的一種機(jī)制,。HDAC抑制劑阻斷了去乙酰基化過程,。當(dāng)前研究的目的是明確乙?；谡{(diào)節(jié)Hsp90功能中所起的作用。
該研究小組首先明確了,，當(dāng)HDAC抑制劑存在時(shí),，Hsp90是以乙酰化形式存在并且其伴侶活性被抑制,。接下來,，他們鑒定出了Hsp90蛋白上一個(gè)特殊乙酰化位點(diǎn),，并且發(fā)現(xiàn)這一單個(gè)氨基酸或者說蛋白質(zhì)構(gòu)件可作為Hsp90的調(diào)節(jié)閥,，通過在該位點(diǎn)添加或去除乙酰基實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)作用,。通過在位于顧客蛋白結(jié)合區(qū)該位點(diǎn)制造突變,，可模擬乙酰化或者去乙?；被帷Ｈ缓?，在人類和酵母細(xì)胞中檢測了這些突變對(duì)于蛋白質(zhì)功能和細(xì)胞生存能力的影響,。從Hsp90上這一氨基酸位點(diǎn)去除乙酰基增強(qiáng)了該分子伴侶與其顧客分子的香花作用,。反過來,，乙酰化減弱了Hsp90與顧客蛋白和共分子伴侶的聯(lián)系,，并且改變了酵母細(xì)胞中Hsp90分子伴侶的活性,。如果將上面幾點(diǎn)綜合考慮，該證據(jù)表明乙?；癄顟B(tài)是Hsp90伴侶—顧客分子相互作用的一個(gè)關(guān)鍵因素,。
“這些結(jié)果讓我們能夠更好的理解，為何通過抑制去乙?；龠M(jìn)Hsp90乙?；赡苁且粋€(gè)抑制腫瘤細(xì)胞生長的好方法，” Neckers說：“現(xiàn)在我們可以開始考慮聯(lián)合HDAC抑制劑與Hsp90化學(xué)抑制劑來治療癌癥了。” 這一新鑒定出的細(xì)胞調(diào)節(jié)Hsp90活性的方式,，可能有助于我們更好的了解更多關(guān)于在腫瘤發(fā)生過程中基礎(chǔ)細(xì)胞信號(hào)途徑的變化,，并且有希望找到新的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。
Figure 1. Hsp90 Is Acetylated in More Than One Domain
(A) SkBr3 cells were labeled with [14C]acetate. Hsp90 was immunoprecipitated from cell lysate and digested with 50 (lane 2) or 100 (lane 3) μg/ml trypsin, and fragments were separated by SDS-PAGE and transferred to PVDF membrane. Acetylated bands were detected by autoradiogram. The three indicated bands were sequenced.
(B) Diagram of Hsp90 domain architecture showing location and N-terminal sequence of the bands indicated in (A). The following abbreviations are used: ATPase, ATPase domain; +/−, charged linker region; Middle, middle domain; and C-t, carboxy-terminal domain. The human Hsp90α sequence was used to determine amino acid numbers. K294 is identified by bolding and an asterisk.
(C) Diagram of K294 relative to Hsp90 domain architecture (domains are as indicated in Figure 1B). Below is an alignment of the sequence including and around K294 from different organisms and isoforms of Hsp90. K294 or corresponding residues in other organisms/isoforms are underlined and in bold.
原文出處：
Molecular Cell January 12, 2007: 25 (1)
An Acetylation Site in the Middle Domain of Hsp90 Regulates Chaperone Function
Bradley T. Scroggins, Kenneth Robzyk, Dongxia Wang, Monica G. Marcu, Shinji Tsutsumi, Kristin Beebe, Robert J. Cotter, Sara Felts, David Toft, Larry Karnitz, Neal Rosen, and Len Neckers
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相關(guān)基因：
HSP90AA1
Official Symbol: HSP90AA1 and Name: heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), class A member 1 [Homo sapiens]
Other Aliases: FLJ31884, HSP86, HSP90A, HSP90N, HSPC1, HSPCA, HSPCAL1, HSPCAL4, HSPN, Hsp89, Hsp90, LAP2
