生物谷援引： Rituximab（中文名：美羅華）是羅氏公司生產(chǎn)的一種廣泛應(yīng)用于治療非霍奇金氏淋巴瘤和一些其它淋巴瘤,、以及自身免疫性疾病的單克隆抗體類(lèi)藥物,。它是第一種通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的單抗類(lèi)抗腫瘤藥物,，每年僅在美國(guó)的銷(xiāo)售額就超過(guò)20億美元，其作用靶標(biāo)為B細(xì)胞表面抗原分子CD20,。盡管Rituximab早在1997年就上市銷(xiāo)售,，但是它與CD20相互作用的分子機(jī)制一直沒(méi)有被揭示。生化與細(xì)胞所丁建平研究組和第二軍醫(yī)大學(xué)郭亞軍研究組通力合作,，運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的手段揭示了Rituximab與CD20分子的相互作用的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),，該成果得到雜志編輯的好評(píng)，已于2007年3月29日在線發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》雜志上,。
研究者們根據(jù)已有文獻(xiàn)數(shù)據(jù),，設(shè)計(jì)并合成了模擬CD20分子胞外區(qū)的包含抗原表位的環(huán)狀多肽，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明所設(shè)計(jì)的抗原表位多肽可以有效地模擬自然狀態(tài)下的CD20分子的胞外區(qū),。然后培育了該多肽與Rituximab的Fab片段的復(fù)合物晶體,，并且解析了該復(fù)合物的高分辨率的三維晶體結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分析,，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀多肽呈現(xiàn)一種特殊的構(gòu)象,，具有剛性構(gòu)象的172位的脯氨酸是維持這種特殊構(gòu)象的關(guān)鍵，同時(shí)也是CD20被Rituximab特異性識(shí)別所必需的關(guān)鍵,。CD20上特征片斷ANPS結(jié)合于Rituximab Fab的4個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)所形成的口袋中,，通過(guò)很強(qiáng)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)和范德華力與Rituximab的抗原表位相互作用。這些結(jié)果從結(jié)構(gòu)上合理地解釋了為什么Rituxmab能特異性識(shí)別和結(jié)合CD20、以及已有的生化和免疫學(xué)結(jié)果,。
通過(guò)對(duì)上述Rituximab Fab上的4個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)的分析，研究者們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)定點(diǎn)突變的方法改變?nèi)舾晌稽c(diǎn)上的氨基酸殘基以得到能更強(qiáng)地與CD20相互作用的抗體,。這些成果對(duì)于Rituximab的優(yōu)化改造有著重要的指導(dǎo)意義,。研究者們已經(jīng)據(jù)此申請(qǐng)了專(zhuān)利，以促進(jìn)該研究結(jié)果的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展
