生物谷報(bào)道：到目前為止,，只有細(xì)胞內(nèi)的復(fù)雜機(jī)器能夠獲得一種酶成分混合物，讓它們摻和在一起并傳遞給具有一種精妙化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物,。來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Scripps海洋學(xué)研究所和Skaggs藥物和制藥科學(xué)學(xué)院、亞利桑那州大學(xué)的研究人員首次證實(shí),，他們能夠在細(xì)胞外模擬這個(gè)過程,。
由Scripps的華裔學(xué)者程謙（Qian Cheng，音譯）和Bradley Moore領(lǐng)導(dǎo)的這個(gè)研究組能夠人工合成一種由夏威夷海底沉積物細(xì)菌創(chuàng)造的一種抗生素天然產(chǎn)物,。他們通過使用一種酶混合物,，以相對(duì)簡單的混合過程創(chuàng)造出了這種天然產(chǎn)物。這項(xiàng)研究的結(jié)果刊登在9月的《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上,。
研究人員表示,，這項(xiàng)研究可能代表著藥物合成方式的一個(gè)新時(shí)代的開端。將所有酶集合在以一個(gè)單個(gè)反應(yīng)容器中來制造一種復(fù)雜分子是非常困難的,。盡管要想這個(gè)過程用于大規(guī)模工業(yè)制造還需要做很多工作,，但是這項(xiàng)成就則為這種相對(duì)廉價(jià)和容易的方式生產(chǎn)人造“綠色”化合物奠定了重要基礎(chǔ)。
該實(shí)驗(yàn)室合成的抗生素叫做enterocin,，是在大約兩個(gè)小時(shí)里合成出來的。這種化合物通常情況下需要數(shù)月才能合成,。該過程耗費(fèi)時(shí)間的步驟是預(yù)先鑒定和準(zhǔn)備可能最終催化該合成的酶,，即裝配“生物合成途徑”。
這項(xiàng)研究證實(shí),，有可能通過聯(lián)合特定天然酶來生產(chǎn)在自然界中不存在的新分子,，從而開放出新的藥物。
去年,，來自美國健康研究院的華人研究人員劉杰（Jie Liu）,、王磊（Lei Wang）和龔倩（Qian Gong）等人在《美國科學(xué)院院刊》上發(fā)表了對(duì)花生四烯酸乙醇胺（anandamide，一種內(nèi)源性大麻酯）生物合成的最新研究成果,。他們確定出了花生四烯酸乙醇胺的一種生物合成途徑,。
anandamide （endocannabinoid arachidonoyl ethanolamine）是一種由大腦合成和釋放的脂質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。此外,，anandamide還能由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,，而巨噬細(xì)胞的內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)合成則與晚期肝硬化和敗血性
休克的低血壓癥狀有關(guān)。
Anandamide能夠由它的隔膜前體NAPE（N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine）通過磷脂酶D（NAPE-PLD）裂解產(chǎn)生,。在這項(xiàng)新的研究中,，研究人員描述了小鼠大腦和RAW264.7巨噬細(xì)胞中anandamide的一個(gè)生物合成途徑。這個(gè)途徑包括由磷脂酶C催化NAPE裂解并產(chǎn)生一種磷酸化的anandamide（phosphoanandamide）,；之后在磷酸酶的作用下脫去磷酸基團(tuán),。這些磷酸酶包括之前發(fā)現(xiàn)的一種酪氨酸磷酸酶PTPN22,。
巨噬細(xì)胞中細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的anandamide合成由PLC/磷酸酶途徑接到，這個(gè)途徑能被LPS上調(diào),，而NAPE-PLD則能被LPS下調(diào),，并且能在anandamide的PLC/磷酸酶途徑功能受限時(shí)充當(dāng)anandamide合成的一個(gè)營救途徑。
已經(jīng)知道PTPN22和endocannabinoids（大麻素）與自身免疫疾病有關(guān),，這意味著anandamide 的PLC/磷酸酶合成途徑可能是這類疾病治療的一個(gè)有潛力的藥物靶標(biāo),。
原始出處：
Nature Chemical Biology 3, 557-558 (2007)
doi:10.1038/nchembio.2007.22
Enzymatic total synthesis of enterocin polyketides
Qian Cheng1,2, Longkuan Xiang2, Miho Izumikawa2, Dario Meluzzi3 & Bradley S Moore1,2,3
Polyketides are clinically important natural products that often require elaborate organic syntheses owing to their complex chemical structures. Here we report the multienzyme total synthesis of the Streptomyces maritimus enterocin and wailupemycin bacteriostatic agents in a single reaction vessel from simple benzoate and malonate substrates. To our knowledge, our results represent the first in vitro assembly of a complete type II polyketide synthase enzymatic pathway to natural products.
Scripps Institution of Oceanograph, University of Arizona, 1703 E. Mabel Street, Tucson, Arizona 85721, USA.
College of Pharmacy, University of Arizona, 1703 E. Mabel Street, Tucson, Arizona 85721, USA.
Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California at San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, California 92093, USA.
Correspondence to: Bradley S Moore1,2,3 Email: [email protected]
