來自美國托馬斯杰弗遜大學(xué)（Thomas Jefferson University）醫(yī)學(xué)系,，人類病毒學(xué)中心,，以及中山大學(xué)腫瘤防治中心（Cancer Center）的研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞mciroRNAs（miRNAs）抑制了休眠原代CD4+T細(xì)胞（resting primary CD4+ T cells）中HIV-1的產(chǎn)生,，進(jìn)而說明細(xì)胞中miRNAs對(duì)于HIV-1潛伏性至關(guān)重要，因此研究人員認(rèn)為在miRNAs方面的研究也許能成為一種根除HIV-1的新方法,。這一研究成果公布在Nature Medicine雜志上,。
這一研究的通訊作者是來自托馬斯杰弗遜大學(xué)的張輝副教授，其早年畢業(yè)于中山大學(xué)（中山醫(yī)科大學(xué)),，現(xiàn)任托馬斯杰佛遜大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染內(nèi)科副教授,。
人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒（Lentivirus），屬反轉(zhuǎn)錄病毒的一種,。普遍認(rèn)為,，人類免疫缺陷病毒的感染導(dǎo)致艾滋病（AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndrome后天免疫缺乏癥候群）,，艾滋病是后天性細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)缺陷而導(dǎo)致嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染及/或繼發(fā)腫瘤并致命的一種疾病(人類天生具有免疫功能,，當(dāng)細(xì)菌、病毒等侵入人體時(shí),，在免疫功能正常運(yùn)作下,，就算生病了也能治愈。
目前認(rèn)為I型HIV（HIV-1）在休眠原代CD4+T細(xì)胞中的潛伏是抑制性高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy HAART）病患中無法根除HIV病毒的主要原因,，即使進(jìn)行了優(yōu)化的HAART治療，可復(fù)制性（replication-competent）HIV-1仍然在原代CD4+T細(xì)胞中存活,。
病毒生命周期中不同過程中的許多抑制因素都能對(duì)病毒潛伏性產(chǎn)生影響,，在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞mciroRNAs（miRNAs）潛在的抑制了休眠原代CD4+T細(xì)胞中HIV-1的產(chǎn)生,。這一過程主要是通過細(xì)胞中miRNAs簇靶向HIV-1 mRNAs的3'末端,，其中的miRNAs包括miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223和miR-382，這些miRNAs在休眠CD4+T細(xì)胞中比活性CD4+T細(xì)胞中多,。
進(jìn)一步的研究也表明,，這些miRNAs的特異性抑制劑在作用于靶標(biāo)mRNAs的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)染了HIV-1感染克隆的CD4+ T細(xì)胞中HIV-1蛋白的翻譯,，以及從HIV-1感染個(gè)體（抑制性HAART）分離出來的休眠CD4+ T細(xì)胞中HIV-1病毒的產(chǎn)生,。
這些數(shù)據(jù)說明細(xì)胞中miRNAs對(duì)于HIV-1潛伏性至關(guān)重要，因此在miRNAs方面的研究也許能成為一種根除HIV-1的新方法。
研究人員在9月在線出版的《自然—醫(yī)學(xué)》期刊上報(bào)告說,，通過關(guān)閉病毒的復(fù)制機(jī)制并讓病毒長(zhǎng)期休眠,，細(xì)胞的微RNA(microRNA)能夠幫助HIV長(zhǎng)期潛伏在細(xì)胞中。
HIV能夠以靜止的方式長(zhǎng)期隱藏在細(xì)胞中,?？共《舅幬镆詮?fù)制病毒為靶標(biāo)，因此,，潛伏狀態(tài)是根除病毒的一大障礙,。
Hui Zhang和同事鑒別出一個(gè)微RNAs團(tuán)簇，這個(gè)團(tuán)簇能夠與HIV的基因區(qū)域互相作用,，關(guān)閉病毒基因的表達(dá),。這些微RNAs聚積在靜止態(tài)的CD4T細(xì)胞中，而CD4T細(xì)胞又是休眠態(tài)HIV棲息的主要地方,。Zhang和同事用組合的微RNAs特別抑制劑治療HIV感染者靜止態(tài)的CD4T細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過這樣的治療后，這種細(xì)胞里的HIV數(shù)量增加了10倍,。
干擾這些抑制性微RNAs的功能也許能提供一種徹底清除隱藏的HIV的新方法,。
原始出處:
Nature Medicine 13, 1241 - 1247 (2007)
Published online: 30 September 2007 | doi:10.1038/nm1639
Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes
Jialing Huang1, Fengxiang Wang1, Elias Argyris1, Keyang Chen1, Zhihui Liang1,2, Heng Tian1, Wenlin Huang2, Kathleen Squires1, Gwen Verlinghieri1 & Hui Zhang1
The latency of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in resting primary CD4+ T cells is the major barrier for the eradication of the virus in patients on suppressive highly active antiretroviral therapy (HAART). Even with optimal HAART treatment, replication-competent HIV-1 still exists in resting primary CD4+ T cells1, 2, 3, 4. Multiple restriction factors that act upon various steps of the viral life cycle could contribute to viral latency. Here we show that cellular microRNAs (miRNAs) potently inhibit HIV-1 production in resting primary CD4+ T cells. We have found that the 3' ends of HIV-1 messenger RNAs are targeted by a cluster of cellular miRNAs including miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223 and miR-382, which are enriched in resting CD4+ T cells as compared to activated CD4+ T cells. Specific inhibitors of these miRNAs substantially counteracted their effects on the target mRNAs, measured either as HIV-1 protein translation in resting CD4+ T cells transfected with HIV-1 infectious clones, or as HIV-1 virus production from resting CD4+ T cells isolated from HIV-1–infected individuals on suppressive HAART. Our data indicate that cellular miRNAs are pivotal in HIV-1 latency and suggest that manipulation of cellular miRNAs could be a novel approach for purging the HIV-1 reservoir.
Center for Human Virology, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania 19107, USA.
Cancer Center, Sun Yatsen University, Guangzhou, Guangdong, 510060, China.
Correspondence to: Hui Zhang1 e-mail: [email protected]
