生物谷報(bào)道：來(lái)自埃默里大學(xué)（Emory University）醫(yī)學(xué)院,，Emory-Winship癌癥中心（Emory-Winship Cancer Center,，生物谷注）的研究人員發(fā)現(xiàn),，當(dāng)沉默一個(gè)關(guān)鍵基因14-3-3zeta的時(shí)候,，肺癌細(xì)胞就不能再存活,，這說(shuō)明這種致命的癌癥存在一個(gè)特異性的弱點(diǎn),，因此研究人員認(rèn)為這一基因可以作為一種選擇性抗癌藥物的潛在靶標(biāo),。這一研究成果公布在本周24號(hào)的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)與血液學(xué)系的藥理學(xué)教授付海安，其早年畢業(yè)于安徽大學(xué),，現(xiàn)任安徽大學(xué)特聘教授,。付海安教授于1989年在威斯康星-麥迪遜大學(xué)獲得博士學(xué)位后在哈佛大學(xué)完成博士后研究工作，多年來(lái)主要致力于細(xì)胞生長(zhǎng)控制并探索一種新的抗癌治療新策略,。他曾在久負(fù)盛名的如“Science” ,、“Nature”、“PNAS”等世界一流期刊上發(fā)表了多篇文章,，多次被邀請(qǐng)?jiān)趪?guó)際會(huì)議上發(fā)言并榮獲young investigator awards from PhRMA 和Burroughs Wellcome Fund 等多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì),。另外這一文章的第一作者為付海安教授實(shí)驗(yàn)室的李曾鋼（Zenggang Li，音譯）博士,。
肺癌是最常見(jiàn)的肺原發(fā)性惡性腫瘤,，絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管粘膜上皮，故亦稱(chēng)支氣管肺癌,。近50多年來(lái),，世界各國(guó)特別是工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升,，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位,。據(jù)國(guó)內(nèi)惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)資料，在男性癌腫病例中,，肺癌發(fā)病率急劇增多,，居第一位,。付教授表示，但是目前治療的選擇范圍十分有限,。
“靶向治療近期的發(fā)展趨勢(shì)需要我們進(jìn)一步了解細(xì)胞中告知癌癥發(fā)育的一些已改變的信號(hào)途徑”,，付教授說(shuō)，“如果把癌癥中難以調(diào)控的基因比喻成司機(jī)或者乘客,，那么我們希望能發(fā)現(xiàn)這些‘司機(jī)’,，然后以這些‘司機(jī)’為靶標(biāo)進(jìn)行藥物研發(fā)。”
付教授與其合作者：Emory-Winship癌癥中心的Fadlo Khuri博士,，選擇了靶定14-3-3zeta基因是因?yàn)檫@一基因在許多肺癌腫瘤中都很活躍,，而且，近期的研究發(fā)現(xiàn)如果肺癌病人中14-3-3zeta基因作用過(guò)強(qiáng),，這些病人的存活率就會(huì)降低,。
在哺乳動(dòng)物，植物和真菌中都存在14-3-3基因,，人體內(nèi)14-3-3基因有7種亞型，每一種都一個(gè)希臘字母表示,，科學(xué)家們將這種基因編碼的蛋白描述成“夾”在其它蛋白上的調(diào)節(jié)器,，這種功能主要依賴(lài)于靶標(biāo)蛋白是否被磷酸化（phosphorylated，生物谷注）——這是調(diào)控細(xì)胞分裂,，生長(zhǎng)或死亡等重要步驟的化學(xué)開(kāi)關(guān),。
付教授表示，“我們知道14-3-3在調(diào)控EGFR（epidermal growth factor receptor,，上皮生長(zhǎng)因子受體,，生物谷注）信號(hào)途徑中扮演了重要的角色，而這一途徑又是一個(gè)肺癌關(guān)鍵途徑”,，許多目前證明有效的治療肺癌的藥物都是靶向EGFR,。
在《PNAS》這篇文章中，研究人員利用了一種稱(chēng)為RNA干擾的技術(shù)選擇性的沉默了14-3-3zeta基因,，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)14-3-3zeta被關(guān)閉的時(shí)候,，實(shí)驗(yàn)水平上，肺癌細(xì)胞就難以再形成新的腫瘤群落（tumor colonies,，生物谷注）,。
癌癥細(xì)胞最重要的特征之一就是能夠無(wú)需與其它細(xì)胞或鄰近的聚合物相接觸，就可以生長(zhǎng)和存活,。但是在這一研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)14-3-3zeta被關(guān)閉，細(xì)胞并不會(huì)更慢生長(zhǎng),，而是變得受anoikis（希臘語(yǔ),，homelessness的意思）影響大——這是一種細(xì)胞死亡形式,，即一般以層形式生長(zhǎng)的非癌細(xì)胞變成獨(dú)立細(xì)胞的形式。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明14-3-3zeta調(diào)控一組Bcl2蛋白家族,，整個(gè)蛋白家族是細(xì)胞程序性死亡的關(guān)鍵蛋白,，14-3-3zeta的缺失會(huì)影響這一蛋白家族的平衡。
“14-3-3zeta anoikis形式的調(diào)控在癌癥入侵和擴(kuò)散中扮演了關(guān)鍵的作用,，但是我們?nèi)匀徊荒芑卮疬@一機(jī)制問(wèn)題：什么使得zeta如此獨(dú)特,，以至于不能被替代。”
這項(xiàng)研究成果的意義也不局限于肺癌,，因?yàn)?4-3-3zeta在其它形式的癌癥中也十分活躍,，譬如乳腺癌和口腔癌。目前付教授研究小組正在進(jìn)行高通量的篩選活性化合物,，用以阻斷癌癥發(fā)生過(guò)程中的蛋白-蛋白相互作用,，從而來(lái)抑制癌癥的發(fā)展。以14-3-3來(lái)篩選阻斷結(jié)合的化合物庫(kù),，通過(guò)不依賴(lài)于細(xì)胞的高通量分析方法和細(xì)胞為基礎(chǔ)的高容量分析方法對(duì)天然產(chǎn)物或組合化學(xué)化合物庫(kù)進(jìn)行了篩選,，目前從中篩選得到很多在抑制癌癥發(fā)生過(guò)程中具有生物活性的先導(dǎo)化合物。
