生物谷報道：來自埃默里大學（Emory University）醫(yī)學院,，Emory-Winship癌癥中心（Emory-Winship Cancer Center,，生物谷注）的研究人員發(fā)現(xiàn)，當沉默一個關鍵基因14-3-3zeta的時候,，肺癌細胞就不能再存活,，這說明這種致命的癌癥存在一個特異性的弱點,，因此研究人員認為這一基因可以作為一種選擇性抗癌藥物的潛在靶標。這一研究成果公布在本周24號的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上,。
領導這一研究的是埃默里大學醫(yī)學院腫瘤學與血液學系的藥理學教授付海安,，其早年畢業(yè)于安徽大學，現(xiàn)任安徽大學特聘教授,。付海安教授于1989年在威斯康星-麥迪遜大學獲得博士學位后在哈佛大學完成博士后研究工作,，多年來主要致力于細胞生長控制并探索一種新的抗癌治療新策略。他曾在久負盛名的如“Science” ,、“Nature”,、“PNAS”等世界一流期刊上發(fā)表了多篇文章，多次被邀請在國際會議上發(fā)言并榮獲young investigator awards from PhRMA 和Burroughs Wellcome Fund 等多項獎勵,。另外這一文章的第一作者為付海安教授實驗室的李曾鋼（Zenggang Li,，音譯）博士。
肺癌是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤,，絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管粘膜上皮,，故亦稱支氣管肺癌。近50多年來,，世界各國特別是工業(yè)發(fā)達國家,，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位,。據(jù)國內(nèi)惡性腫瘤統(tǒng)計資料,，在男性癌腫病例中，肺癌發(fā)病率急劇增多,，居第一位,。付教授表示，但是目前治療的選擇范圍十分有限,。
“靶向治療近期的發(fā)展趨勢需要我們進一步了解細胞中告知癌癥發(fā)育的一些已改變的信號途徑”,，付教授說，“如果把癌癥中難以調控的基因比喻成司機或者乘客,，那么我們希望能發(fā)現(xiàn)這些‘司機’,，然后以這些‘司機’為靶標進行藥物研發(fā)。”
付教授與其合作者：Emory-Winship癌癥中心的Fadlo Khuri博士,，選擇了靶定14-3-3zeta基因是因為這一基因在許多肺癌腫瘤中都很活躍,，而且，近期的研究發(fā)現(xiàn)如果肺癌病人中14-3-3zeta基因作用過強,，這些病人的存活率就會降低,。
在哺乳動物，植物和真菌中都存在14-3-3基因，人體內(nèi)14-3-3基因有7種亞型,，每一種都一個希臘字母表示，科學家們將這種基因編碼的蛋白描述成“夾”在其它蛋白上的調節(jié)器,，這種功能主要依賴于靶標蛋白是否被磷酸化（phosphorylated,，生物谷注）——這是調控細胞分裂，生長或死亡等重要步驟的化學開關,。
付教授表示,，“我們知道14-3-3在調控EGFR（epidermal growth factor receptor，上皮生長因子受體,，生物谷注）信號途徑中扮演了重要的角色,，而這一途徑又是一個肺癌關鍵途徑”，許多目前證明有效的治療肺癌的藥物都是靶向EGFR,。
在《PNAS》這篇文章中,，研究人員利用了一種稱為RNA干擾的技術選擇性的沉默了14-3-3zeta基因，他們發(fā)現(xiàn)當14-3-3zeta被關閉的時候,，實驗水平上,，肺癌細胞就難以再形成新的腫瘤群落（tumor colonies，生物谷注）,。
癌癥細胞最重要的特征之一就是能夠無需與其它細胞或鄰近的聚合物相接觸,，就可以生長和存活。但是在這一研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)當14-3-3zeta被關閉,，細胞并不會更慢生長，而是變得受anoikis（希臘語,，homelessness的意思）影響大——這是一種細胞死亡形式,，即一般以層形式生長的非癌細胞變成獨立細胞的形式。
進一步實驗表明14-3-3zeta調控一組Bcl2蛋白家族,，整個蛋白家族是細胞程序性死亡的關鍵蛋白,，14-3-3zeta的缺失會影響這一蛋白家族的平衡。
“14-3-3zeta anoikis形式的調控在癌癥入侵和擴散中扮演了關鍵的作用,，但是我們?nèi)匀徊荒芑卮疬@一機制問題：什么使得zeta如此獨特,，以至于不能被替代。”
這項研究成果的意義也不局限于肺癌,，因為14-3-3zeta在其它形式的癌癥中也十分活躍,，譬如乳腺癌和口腔癌。目前付教授研究小組正在進行高通量的篩選活性化合物,，用以阻斷癌癥發(fā)生過程中的蛋白-蛋白相互作用,，從而來抑制癌癥的發(fā)展。以14-3-3來篩選阻斷結合的化合物庫，通過不依賴于細胞的高通量分析方法和細胞為基礎的高容量分析方法對天然產(chǎn)物或組合化學化合物庫進行了篩選,，目前從中篩選得到很多在抑制癌癥發(fā)生過程中具有生物活性的先導化合物,。
