（封面圖片：多金屬氧酸鹽被證實(shí)為一種納摩爾,、非競(jìng)爭性的蛋白激酶CK2抑制劑,。）
蛋白激酶CK2（酪氨酸激酶2 casein kinase 2）是一種在真核細(xì)胞中普遍存在的高度保守信使非依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,，它在細(xì)胞的生存,、生長,、增生以及凋亡等生理過程中都發(fā)揮著重要的作用,。其結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)催化亞基α和α′,，以及兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基β構(gòu)成的不均一四聚體,。因此，蛋白激酶CK2是一種具有重要醫(yī)學(xué)價(jià)值的多功能激酶,，在多種癌癥中,，CK2都會(huì)發(fā)生錯(cuò)調(diào)。
在2008年7月21日出版的《化學(xué)與生物學(xué)》（Chemistry & Biology）上,，來自法國的一組科學(xué)家發(fā)表文章稱,，他們通過研究發(fā)現(xiàn)多金屬氧酸鹽（polyoxometalate）是一種CK2抑制劑。多金屬氧酸鹽是一種前過渡金屬離子（early transition metal ion）和含氧配體（oxo ligand）聚集在一起形成的物質(zhì),。研究人員發(fā)現(xiàn),，這些物質(zhì)中[P2Mo18O62]6-具有最大活性。它能在納摩爾（nanomolar）范圍內(nèi)抑制激酶,，而抑制機(jī)制是作用于位于ATP和多肽底物結(jié)合位點(diǎn)外的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素,。
此外，科學(xué)家還證實(shí),，數(shù)種多金屬氧酸鹽衍生物都具有很高的抑制效率,，其IC50值≤ 10 nM。在針對(duì)29種激酶進(jìn)行的測(cè)試中,，這些無機(jī)化合物均展現(xiàn)出驚人的CK2特異性,。因此，文章作者表示,，多金屬氧酸鹽是很有效的CK2抑制劑,，它們具有良好的效率和選擇性。多金屬氧酸鹽與CK2的作用方式非常獨(dú)特,，因此這是一種非經(jīng)典的激酶抑制劑,。它們與CK2的結(jié)合模式或許能為我們提供一種研發(fā)新藥物的可行機(jī)制，這些藥物將具有很多良好的特性,，例如增強(qiáng)ATP模擬抑制劑相關(guān)的選擇性等,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Chemistry & Biology，Vol 15, 683-692, 21 July 2008,，Renaud Prudent, Claude Cochet
Identification of Polyoxometalates as Nanomolar Noncompetitive Inhibitors of Protein Kinase CK2
Renaud Prudent,1 Virginie Moucadel,1 Béatrice Laudet,1 Caroline Barette,2 Laurence Lafanechère,2 Bernold Hasenknopf,3, Joaquim Li,3,4 Sébastian Bareyt,3,4 Emmanuel Lacôte,4 Serge Thorimbert,4 Max Malacria,4 Pierre Gouzerh,3 and Claude Cochet1,
1 Laboratoire de Transduction du Signal, Institut de Recherche en Technologies et Sciences pour le Vivant, CEA, 17 Rue des Martyrs 38054 Grenoble, France
2 Centre de Criblage pour Molécules Bio-Actives (CMBA), Institut de Recherche en Technologies et Sciences pour le Vivant, CEA, 17 Rue des Martyrs 38054 Grenoble, France
3 Laboratoire de Chimie Inorganique et Matériaux Moléculaires (UMR CNRS 7071), UPMC Univ. Paris 06, Institut de Chimie Moléculaire (FR 2769), 4 Place Jussieu, 75005 Paris, France
4 Laboratoire de Chimie Organique (UMR CNRS 7611), UPMC Univ. Paris 06, Institut de Chimie Moléculaire (FR 2769), 4 Place Jussieu, 75005 Paris, France
Corresponding author
Bernold Hasenknopf
[email protected]
Corresponding author
Claude Cochet
[email protected]
Summary
Protein kinase CK2 is a multifunctional kinase of medical importance that is dysregulated in many cancers. In this study, polyoxometalates were identified as original CK2 inhibitors. [P2Mo18O62]6− has the most potent activity. It inhibits the kinase in the nanomolar range by targeting key structural elements located outside the ATP- and peptide substrate-binding sites. Several polyoxometalate derivatives exhibit strong inhibitory efficiency, with IC50 values ≤ 10 nM. Furthermore, these inorganic compounds show a striking specificity for CK2 when tested in a panel of 29 kinases. Therefore, polyoxometalates are effective CK2 inhibitors in terms of both efficiency and selectivity and represent nonclassical kinase inhibitors that interact with CK2 in a unique way. This binding mode may provide an exploitable mechanism for developing potent drugs with desirable properties, such as enhanced selectivity relative to ATP-mimetic inhibitors.
