生物谷Bioon.com 訊 2010年7月29日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的黃俊教授研究團(tuán)隊(duì)在DNA 損傷修復(fù)領(lǐng)域有了重大發(fā)現(xiàn),。DNA交聯(lián)損傷的檢測(cè)和修復(fù)主要由一組FA (Fanconi anemia)蛋白來(lái)完成,。FA蛋白得名于一種罕有的常染色體遺傳病：范可尼貧血癥,，在范可尼貧血癥的病人中FA蛋白以各種突變體形式存在,，因而導(dǎo)致DNA交聯(lián)損傷無(wú)法得到修復(fù)?；加蟹犊赡嶝氀Y的病人會(huì)在年幼時(shí)發(fā)病,，出現(xiàn)嚴(yán)重的再生障礙性貧血癥狀，癌癥,，以及多發(fā)性先天畸形,。FA蛋白包括分別由FANC-A，B,，C,，E，F(xiàn)，G,，L和M組成的FA核心復(fù)合體以及FANCI和FANCD2組成的ID復(fù)合體,。在DNA交聯(lián)損傷產(chǎn)生后，F(xiàn)A核心復(fù)合體被上游的蛋白激酶ATR所激活,，從而單泛素化底物FANCI和FANCD2,。
圖片來(lái)源：浙江大學(xué)
一直以來(lái)，科學(xué)家們認(rèn)為修飾后的ID復(fù)合物可能通過招募特定的關(guān)鍵蛋白,，完成對(duì)交聯(lián)處DNA的識(shí)別和核苷酸的切除，從而得到適合重組修復(fù)的DNA底物,。然而,，對(duì)這一重要的DNA損傷修復(fù)信號(hào)通路的研究卻因?yàn)檫@一關(guān)鍵蛋白的缺失而停滯不前。
在黃俊教授和美國(guó)M.D.安德森癌癥中心陳俊杰教授科研團(tuán)隊(duì)合作的這篇論文中,，這一被DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域研究者們期待已久的關(guān)鍵蛋白得到了功能和機(jī)制的詮釋,。
研究結(jié)果表明，被命名為 FAN1（Fanconi anemia-associated nuclease 1）的蛋白同時(shí)具有泛素結(jié)合活性的鋅指結(jié)構(gòu)域以及核酸酶內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域,，通過與泛素分子的直接相互作用,，F(xiàn)AN1被活化的ID復(fù)合體招募到DNA交聯(lián)損傷位點(diǎn)，并通過其內(nèi)切核酸酶的活性對(duì)損傷位點(diǎn)進(jìn)行剪切,，從而得到適合重組修復(fù)的DNA底物,。用SiRNA對(duì)FAN1的表達(dá)進(jìn)行阻斷后，細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)引起DNA雙鏈間交聯(lián)的藥物如MMC極度敏感, 這一現(xiàn)象與范可尼貧血癥病人體內(nèi)的FA蛋白突變細(xì)胞完全一致,，進(jìn)一步證明了FAN1在FA信號(hào)通路中關(guān)鍵作用,。這一研究成果填補(bǔ)了DNA交聯(lián)損傷修復(fù)通路遺留的一個(gè)最大空缺，并為范可尼貧血病人的診斷和治療提供了一個(gè)新的分子靶標(biāo),。
幾乎與此同時(shí),，生物學(xué)頂級(jí)刊物Cell以及Molecular Cell上三篇研究論文也分別獨(dú)立報(bào)道了這一FA通路中的關(guān)鍵因子FAN1。這些研究論文分別從不同的側(cè)面闡述了FAN1的重要功能及作用機(jī)制,，其重要性已經(jīng)得到了相關(guān)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注,。7月30日的Molecular Cell就專門擬文對(duì)這一重要研究成果進(jìn)行了評(píng)述。(生物谷Bioon.com)
Molecular Cell評(píng)述鏈接：http://download.cell.com/molecular-cell/pdf/PIIS1097276510005320.pdf?intermediate=true
評(píng)述下載鏈接：http://lsi.zju.edu.cn/file/fck/file/%E9%BB%84%E4%BF%8A/PIIS1097276510005320.pdf
生物谷推薦原文出處及全文下載地址：
Science DOI: 10.1126/science.1192656
FAN1 Acts with FANCI-FANCD2 to Promote DNA Interstrand Cross-Link Repair
Ting Liu,1,* Gargi Ghosal,2,* Jingsong Yuan,2 Junjie Chen,2, Jun Huang1,
Fanconi anemia (FA) is caused by mutations in 13 Fanc genes and renders cells hypersensitive to DNA interstrand cross-linking (ICL) agents. A central event in the FA pathway is monoubiquitylation of the FANCI-FANCD2 (ID) protein complex. Here, we characterize a previously unrecognized nuclease, Fanconi anemia–associated nuclease 1 (FAN1), that promotes ICL repair in a manner strictly dependent on its ability to accumulate at or near sites of DNA damage and that relies on monoubiquitylation of the ID complex. Thus, the monoubiquitylated ID complex recruits the downstream repair protein FAN1 and facilitates the repair of DNA interstrand cross-links.
1 Life Sciences Institute, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang 310058, China.
2 Department of Experimental Radiation Oncology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.
* These authors contributed equally to this work.
