γ-分泌酶是由四個亞單位組成的膜內(nèi)蛋白水解酶,，主要參與β－淀粉樣蛋白前體（APP）和Notch等重要跨膜蛋白的切割和水解過程。早老素為該酶的催化亞單位,。任何一個亞單位的表達水平降低都會導致酶復合體形成障礙,。
以亮點文章發(fā)表在最新一期《科學》上的研究發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶不僅是導致阿爾茲海默氏?。ˋlzheimer,，俗稱老年癡呆癥）關鍵因素之一，γ-分泌酶亞單位三個基因突變也是引發(fā)家族性反常性痤瘡的“元兇”,。
“反常性痤瘡是毛囊的一種慢性炎癥性疾病,，多發(fā)于腋下、腹股溝和頭面部，主要危害包括形成痛性皮膚膿腫及破相疤痕,。”文章第一作者,、現(xiàn)任中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所所長王寶璽教授介紹。
反常性痤瘡又稱毛囊閉鎖三聯(lián)癥,，是一種會嚴重影響人類正常生活的皮膚疾病,。目前，此病尚未有根治方法,，臨床上只是采取局部清潔和外敷藥物的辦法緩解病情,。
為了攻克反常性痤瘡的難關，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院,、基礎醫(yī)學研究所張學,、沈巖和王寶璽三位教授領銜的研究團隊，經(jīng)過長達6年的研究,，對6個反常性痤瘡漢族人家系的成員進行基因序列分析后發(fā)現(xiàn),，家族性反常性痤瘡可由包括早老素-1在內(nèi)的不同γ-分泌酶亞單位的編碼基因減活（即發(fā)生功能喪失性突變）引起。在6個家系中,，研究人員發(fā)現(xiàn),，1個有編碼早老素-1的PSEN1基因的移碼突變，2個有編碼γ-分泌酶輔因子Pen-2的PSENEN基因的移碼突變,，3個有編碼γ-分泌酶輔因子nicastrin的NCSTN基因的無義,、移碼、剪接突變,。
這項研究成果與研究小鼠所得出的結論——γ-分泌酶缺失會引發(fā)毛囊過度角化——相符合,。小鼠皮膚γ-分泌酶滅活后，會影響Notch1信號通路,，從而引起與反常性痤瘡患者病變皮膚相似的組織病理改變,。
文章通訊作者、醫(yī)學分子生物學國家重點實驗室副主任張學教授告訴《科學新聞》：“聯(lián)合小組的研究結果不但揭示了部分反常性痤瘡發(fā)生的遺傳基礎,，同時還發(fā)現(xiàn)了反常性痤瘡與早發(fā)家族性阿爾茲海默氏病可由同一基因的不同性質(zhì)突變引起,。因此,，研究結果對認識阿爾茲海默氏病發(fā)生的分子機理和研發(fā)阿爾茲海默氏病治療藥物都有重要參考價值,。”
來自美國哈佛醫(yī)學院的兩位阿爾茲海默氏病研究專家Raymond J. Kelleher III 和 Jie Shen同期在《科學》上撰寫評論，并給予高度評價,。他們認為：“這項研究成果具有重要的意義,。一方面，研究表明,，阿爾茲海默氏病和反常性痤瘡是‘同根而生’,，PSEN1基因的滅活和錯義突變會產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)；另一方面，這項研究成果不僅有助于帶動分析γ-分泌酶在引發(fā)反常性痤瘡中如何起作用,，而且有助于檢驗反常性痤瘡和家族性阿爾茲海默氏病在臨床特征上的細微重疊,。”
Shen告訴《科學新聞》：“這篇論文得到的結論十分有趣，很明顯會激勵有關γ-分泌酶在人類疾病中的作用的類似研究的發(fā)展,。”
該研究充分體現(xiàn)了基礎與臨床的緊密結合,，是轉化醫(yī)學研究的一個成功例子，有望為發(fā)展相關疾病療法開辟新的道路,。（生 物 谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1196284
γ-Secretase Gene Mutations in Familial Acne Inversa
Baoxi Wang1,*, Wei Yang2,*, Wen Wen3,*, Jing Sun2,*, Bin Su1,*, Bo Liu4, Donglai Ma1, Dan Lv2, Yaran Wen2, Tao Qu1, Min Chen5, Miao Sun2, Yan Shen2,4,? and Xue Zhang2,3,?
1Peking union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences–Peking union Medical College (CAMS-PUMC), Beijing, China.
2State Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, CAMS-PUMC, Beijing, China.
3China Medical University, Shenyang, China.
4Chinese National Human Genome Center at Beijing, Beijing, China.
5Institute of Dermatology, CAMS-PUMC, Nanjing, China.
Acne inversa (AI), also known as hidradenitis suppurativa, is a chronic, recurrent, inflammatory disease of hair follicles that often runs in families. We studied six Chinese families with features of AI as well as additional skin lesions on back, face, nape, and waist and found independent loss-of-function mutations in PSENEN, PSEN1, or NCSTN, the genes encoding essential components of the γ-secretase multiprotein complex. Our results identify the γ-secretase component genes as the culprits for a subset of familial AI, implicate the γ-secretase–Notch pathway in the molecular pathogenesis of AI, and demonstrate that familial AI can be an allelic disorder of early-onset familial Alzheimer’s disease.
