多年來科學(xué)家們認(rèn)為DNA（脫氧核糖核酸）只是作為一個(gè)被動(dòng)的模板,，通過RNA（核糖核酸）轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)。而據(jù)美國(guó)物理學(xué)家組織網(wǎng)4月11日?qǐng)?bào)道,，佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所的科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn),，DNA也可以對(duì)核受體蛋白的活性起微調(diào)作用。該研究發(fā)表在4月10日出版的《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上,。
在這項(xiàng)新研究中,，科學(xué)家利用氫氘交換質(zhì)譜法測(cè)量了維生素D受體（一種核受體蛋白）與各種配體間復(fù)雜的相互作用。氫氘交換質(zhì)譜法是一種高精度,、高靈敏度的成像技術(shù),，由于蛋白質(zhì)是立體結(jié)構(gòu)，在其未變性前用重水與其混合,，蛋白質(zhì)表面的氫就會(huì)與重水里的氘發(fā)生交換,。然后用質(zhì)譜測(cè)定分子量，由分子量的變化可得知蛋白質(zhì)表面有多少氫被交換,，這種方法可以用來測(cè)定蛋白質(zhì)構(gòu)象在兩種不同狀態(tài)下是否發(fā)生變化,。當(dāng)配體與蛋白發(fā)生相互作用時(shí)，利用這種方法也可以檢測(cè)出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化及某些特定的相互作用,。配體可以是很小的合成化合物,，也可以是激素、蛋白質(zhì)或DNA,。配體與蛋白質(zhì)等大分子結(jié)合,，可以改變這些分子的特性。在該研究中,，配體為維生素D,、維生素A的代謝產(chǎn)物、DNA以及激活蛋白SRC1（類固醇受體共激活因子1）,。
科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn),，DNA可以改變受體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。DNA的結(jié)合位點(diǎn)不僅可以改變受體蛋白結(jié)合位點(diǎn)的穩(wěn)定性,，也可以改變蛋白結(jié)合位點(diǎn)相反一側(cè)的表面反應(yīng),。這些變化會(huì)影響DNA結(jié)合部位的修飾及受體蛋白識(shí)別特定DNA序列等關(guān)鍵進(jìn)程,。
該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人帕特里克·格里芬博士表示，這是人們首次獲得極為重要的有關(guān)受體配體相互作用的直接證據(jù),，這些發(fā)現(xiàn)將有助于人們利用維生素D受體設(shè)計(jì)出更安全更有效的藥物,，治療骨質(zhì)疏松、肥胖癥,、自身免疫性疾病及癌癥等疾病,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Structural & Molecular Biology doi:10.1038/nsmb.2046
DNA binding alters coactivator interaction surfaces of the intact VDR–RXR complex
Jun Zhang,1 Michael J Chalmers,1, 2 Keith R Stayrook,3 Lorri L Burris,3 Yongjun Wang,1 Scott A Busby,1 Bruce D Pascal,1, 2 Ruben D Garcia-Ordonez,1 John B Bruning,4 Monica A Istrate,1 Douglas J Kojetin,1 Jeffrey A Dodge,3 Thomas P Burris1 & Patrick R Griffin1, 2
The vitamin D receptor (VDR) functions as an obligate heterodimer in complex with the retinoid X receptor (RXR). These nuclear receptors are multidomain proteins, and it is unclear how various domains interact with one another within the nuclear receptor heterodimer. Here, we show that binding of intact heterodimer to DNA alters the receptor dynamics in regions remote from the DNA-binding domains (DBDs), including the coactivator binding surfaces of both co-receptors, and that the sequence of the DNA response element can determine these dynamics. Furthermore, agonist binding to the heterodimer results in changes in the stability of the VDR DBD, indicating that the ligand itself may play a role in DNA recognition. These data suggest a mechanism by which nuclear receptors show promoter specificity and have differential effects on various target genes, providing insight into the function of selective nuclear receptor modulators.
