賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員日前發(fā)現(xiàn),，一種耐抗生素細菌可通過改變基因構(gòu)成的方式躲避多種抗生素作用,，并首次詳細描述了該機制的作用過程。該研究被認為是藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟,，有助于開發(fā)出能對付“超級細菌”的新藥,。相關(guān)論文4月28日在線發(fā)表于科學(xué)快遞網(wǎng)站上。
賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系與分子生物學(xué)系副教授斯奎爾·布克領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊瞄準(zhǔn)了一種由非人類病原體葡萄球菌sciuri進化而成的超級細菌中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)Cfr,。他們通過基因交叉,，讓Cfr進入人類鼻子和皮膚中普遍存在的另一種葡萄球菌aureus。對從美國,、墨西哥,、巴西、西班牙,、意大利和愛爾蘭等不同國家分離的葡萄球菌aureus的研究中發(fā)現(xiàn),，Cfr基因能有效抵抗7種抗生素。這表明,，擁有Cfr基因的細菌有著明顯的進化優(yōu)勢,。
布克解釋說，Cfr基因合成的蛋白質(zhì)在細菌耐抗生素機制中發(fā)揮重要作用,。它能很容易從非人類病原體傳播給其他能感染人的細菌類型,。可感染多種耐抗生素細菌,。
細菌細胞中有一種核糖體,，能制造各種蛋白質(zhì)供細菌生存所需?？股啬芘c該核糖體結(jié)合,，通過擾亂核糖體的功能殺死細菌。這一過程正是通過甲基化作用來實現(xiàn)的,。所謂甲基化作用是指,，酶在核苷酸（DNA和RNA的結(jié)構(gòu)單位）的特定位置加上一個小分子標(biāo)記的過程。
布克和同事繼續(xù)對Cfr蛋白的甲基化過程進行了詳細研究,，獲得了從分子水平上反映甲基化作用化學(xué)機制的清晰三維圖像,。Cfr蛋白通過甲基化作用,，能給核糖體貼上與抗生素結(jié)合的分子標(biāo)記，卻不會擾亂其功能,。其在核苷酸上附加分子標(biāo)記的特殊位置跟其他常規(guī)標(biāo)記位置不同,，使其具有能抵抗一般化學(xué)方法修改的性質(zhì)。正是通過這種作用,，細菌進化出了非常聰明的抵抗抗生素的機制,。
布克指出，知道了細菌細胞如何躲避多種抗生素的特殊機制,，就可以設(shè)計出新化合物來擾亂這一過程,，讓常規(guī)的抗生素發(fā)揮作用。（生物谷Bioon.com）
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Science, 2011; DOI: 10.1126/science.1200877
A Radically Different Mechanism for S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases
T. L. Grove, J. S. Benner, M. I. Radle, J. H. Ahlum, B. J. Landgraf, C. Krebs, S. J. Booker
Abstract
Methylation of small molecules and macromolecules is crucial in metabolism, cell signaling, and epigenetic programming and is most often achieved by S-adenosylmethionine (SAM)–dependent methyltransferases. Most employ an SN2 mechanism to methylate nucleophilic sites on their substrates, but recently, radical SAM enzymes have been identified that methylate carbon atoms that are not inherently nucleophilic via the intermediacy of a 5′-deoxyadenosyl 5′-radical. We have determined the mechanisms of two such reactions targeting the sp2-hybridized carbons at positions 2 and 8 of adenosine 2503 in 23S ribosomal RNA, catalyzed by RlmN and Cfr, respectively. In neither case is a methyl group transferred directly from SAM to the RNA; rather, both reactions proceed by a ping-pong mechanism involving intermediate methylation of a conserved cysteine residue.
