上海交通大學生物化學與分子細胞生物學系,，斯坦福大學醫(yī)學院等處的研究人員合作完成了一項最新研究：“Interruption of intrachromosomal looping by CCCTC binding factor decoy proteins abrogates genomic imprinting of human insulin-like growth factor I”，揭開了胰島素樣生長因子2（IGF2）基因印跡丟失的奧秘,。
這項研究工作得到了國家科技部,、國家自然科學基金委、上海市重點學科建設項目等的支持,。文章的通訊作者是斯坦福大學醫(yī)學院Andrew R. Hoffman和胡繼繁教授,，第一作者張赫是上海交通大學錢關祥教授博士研究生，受“國家建設高水平大學公派研究生出國留學項目”資助于2007年赴美國斯坦福大學進行博士聯(lián)合培養(yǎng),，2009年授博士學位,，此次發(fā)表的研究成果源自其博士論文第二部分內容，主要工作在斯坦福大學完成,。參與該研究項目的人員中還包括第九人民醫(yī)院葛盛芳教授研究組,。
胰島素樣生長因子2（ IGF2）是一種重要的胚胎有絲分裂生長促進因子，在維持細胞正常生長過程中起關鍵作用,，其基因表達以基因組印跡（Genomic imprinting）方式受表觀遺傳調控,。當基因印跡丟失時，常導致IGF2過表達,，并直接引起動物克隆形成與胚胎發(fā)育過程的異常以及促進腫瘤細胞的惡性生長,。IGF2基因印跡丟失已經(jīng)成為腫瘤發(fā)生的一個重要標志，在大腸癌中,，IGF2印跡丟失甚至已經(jīng)作為其早期預測的關鍵指標,，然而，腫瘤中IGF2印跡丟失的分子機制仍不清楚,。相關論文發(fā)表在《細胞生物學期刊》上,。
目前認為,，基因表達直接受到基因所在染色體三維空間折疊構象變化的調控。在這篇文章中,，研究人員采用 “Decoy Protein”（陷阱蛋白）策略,，發(fā)現(xiàn)Decoy CTCF通過靶向釋放染色體三維空間構象，去除PRC2對IGF2啟動子區(qū)H3-K27的甲基化,，造成IGF2啟動子區(qū)的激活,，進而導致IGF2印跡丟失。這一結果闡釋了IGF2染色體三維空間構象的變化直接決定了腫瘤細胞中IGF2印跡丟失,，同時也給腫瘤基因治療提供了新的靶標,，具有應用價值。此外,，作為一種新策略,，“Decoy Protein”也將為其它重要疾病基因的調控研究提供有益借鑒。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
The Journal of cell biology DOI： 10.1083/jcb.201101021
Interruption of intrachromosomal looping by CCCTC binding factor decoy proteins abrogates genomic imprinting of human insulin-like growth factor II.
Zhang He H,Niu Beibei B,Hu Ji-Fan JF,Ge Shengfang S,Wang Haibo H,Li Tao T,Ling Jianqun J,Steelman Brandon N BN,Qian Guanxiang G,Hoffman Andrew R AR,
Monoallelic expression of IGF2 is regulated by CCCTC binding factor (CTCF) binding to the imprinting control region (ICR) on the maternal allele, with subsequent formation of an intrachromosomal loop to the promoter region. The N-terminal domain of CTCF interacts with SUZ12, part of the polycomb repressive complex-2 (PRC2), to silence the maternal allele. We synthesized decoy CTCF proteins, fusing the CTCF deoxyribonucleic acid-binding zinc finger domain to CpG methyltransferase Sss1 or to enhanced green fluorescent protein. In normal human fibroblasts and breast cancer MCF7 cell lines, the CTCF decoy proteins bound to the unmethylated ICR and to the IGF2 promoter region but did not interact with SUZ12. EZH2, another part of PRC2, was unable to methylate histone H3-K27 in the IGF2 promoter region, resulting in reactivation of the imprinted allele. The intrachromosomal loop between the maternal ICR and the IGF2 promoters was not observed when IGF2 imprinting was lost. CTCF epigenetically governs allelic gene expression of IGF2 by orchestrating chromatin loop structures involving PRC2.
