來自華東理工大學(xué)藥學(xué)院，中國科學(xué)院上海藥物研究所等處的研究人員通過合理的藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,，發(fā)現(xiàn)了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑,，這是首次發(fā)現(xiàn)并報道FGFR1為苊并[1,2-b]吡咯衍生物的抗腫瘤作用靶點。這一研究成果公布在美國《藥物化學(xué)期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）雜志上,。
文章的通訊作者是華東理工大學(xué)藥學(xué)院錢旭紅教授,，徐玉芳教授，以及中國科學(xué)院上海藥物研究所丁健研究員,，其中錢旭紅教授早年畢業(yè)于華東理工大學(xué),，曾在美國拉瑪爾大學(xué)，德國維爾茲堡大學(xué)等處從事科學(xué)研究,，2004年任華東理工大學(xué)校長,。
FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1,、FGFR2,、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細胞增殖,、凋亡,、遷移、新生血管生成等多個過程,。由于作用廣泛,，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴格調(diào)控,。在腫瘤中,，如在乳腺癌、膀胱癌,、前列腺癌等,，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展,、不良預(yù)后等密切相關(guān),，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用,。因此,，F(xiàn)GFR被公認為是抗腫瘤重要靶點，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關(guān)注,。
研究人員在這篇文章中,，通過合理的藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑,。分子水平研究結(jié)果顯示,，部分化合物具有較強FGFR1抑制活性，并且表現(xiàn)出良好的構(gòu)效關(guān)系,；計算機模擬分子對接結(jié)果表明高活性化合物能與FGFR1的ATP位點結(jié)合,，從而發(fā)揮其FGFR抑制作用。細胞水平研究結(jié)果顯示,，該類化合物在FGFR1高表達腫瘤細胞株中表現(xiàn)的增殖抑制活性與其對FGFR1抑制活性呈正相關(guān),，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾。
這一系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡單,、易于衍生的優(yōu)點,。從發(fā)現(xiàn)至今數(shù)年間，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經(jīng)應(yīng)用于離子識別,、生物分子成像,、腫瘤診斷以及腫瘤治療等領(lǐng)域。已報道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表現(xiàn)出較強的體外抗腫瘤活性以及靶標(biāo)多樣性,。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發(fā)生芳香親核氫取代反應(yīng),，被N、O,、S等親核試劑取代,。由于其易于合成及衍生的優(yōu)勢，以及顯著的體外抗腫瘤活性,，該類化合物表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景和應(yīng)用價值,。
目前，上海藥物所與華東理工大學(xué)藥學(xué)院繼續(xù)合作,，一方面選擇高活性FGFR1抑制劑,，深入開展抗腫瘤作用及其機制研究；另一方面,，進行進一步的化合物結(jié)構(gòu)修飾,，以期得到活性更高、且毒性較低的候選FGFR1小分子抑制劑,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/jm200258t
Acenaphtho[1,2-b]pyrrole-Based Selective Fibroblast Growth Factor Receptors 1 (FGFR1) Inhibitors: Design, Synthesis, and Biological Activity
Zhuo Chen, Xin Wang, Weiping Zhu, Xianwen Cao, Linjiang Tong, Honglin Li, Hua Xie, Yufang Xu, Shaoying Tan, Dong Kuang, Jian Ding, and Xuhong Qian
A novel series of acenaphtho[1,2-b]pyrrole derivatives as potent and selective inhibitors of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) were designed and synthesized. In silico target prediction revealed that tyrosine kinases might be the potential targets of the representative compound 2, which was subsequently validated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for its selective and active FGFR1 inhibition of various tyrosine kinases. The structure–activity relationship (SAR) analysis aided by molecular docking simulation in the ATP-binding site demonstrated that acenaphtho[1,2-b]pyrrole carboxylic acid esters (2–5) are potent inhibitors of FGFR1 with IC50 values ranging from 19 to 77 nM. Furthermore, these compounds exhibited favorable growth inhibition property against FGFR-expressing cancer cell lines with IC50 values ranging from micromolar to submicromolar. Western blotting analysis showed that compounds 2, 3, and 2b inhibited activation of FGFR1 and extracellular-signal regulated kinase 1/2 (E...
