設(shè)計的自閉癥關(guān)注絲帶(autism awareness ribbon)反應(yīng)自閉癥的復(fù)雜性和多樣性 (圖片來自維基共享資源)
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[The Scientist: May 25, 2011 by Megan Scudellari] 在對自閉癥(autism)患者大腦進(jìn)行全基因組范圍的RNA分析揭示出一致性的異常基因表達(dá)模型,，并表明幾個分子途徑涉及自閉癥的病理,。
該研究“自閉癥患者大腦的轉(zhuǎn)錄組分析揭示趨同性的分子病理”2011年5月25日發(fā)表在Nature雜志上，表明共享的分子途徑是產(chǎn)生一種極其多樣化的疾病---自閉癥的原因,，這可能為找到該疾病的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)指明道路,。
來自舊金山加州大學(xué)的論文通訊作者 Daniel Geschwind說，“這里,，采用一種沒有偏差的全基因組掃描方法研究RNA而不是DNA,，我們清晰地確定出有兩個主要的過程在大多數(shù)自閉癥患者大腦中都是相同的”。范德比爾特大學(xué)(Vanderbilt University)的一名神經(jīng)科學(xué)家Karoly Mirnics(未參與這項研究)說，“這是一項做得很好的研究,，樣品大小合適,，而且經(jīng)過徹底地全面思考”，“我們需要更多的這些類型的縝密性研究,。”
不是將患有自閉癥的人們的DNA序列與正常人的相比較,，而這卻是很多經(jīng)常干的事情,，不同于很多全基因組關(guān)聯(lián)研究需要比較患有自閉癥的人們和正常人的DNA序列,，Geschwind和他的同事們決定研究自閉癥患者的mRNA，或者說轉(zhuǎn)錄組(transcriptome),，來確定基因表達(dá)上的一些異常性,。
他們將來自19名自閉癥患者和17名作為對照的正常人的大腦組織樣品進(jìn)行比較，并測量小腦(cerebellum)和大腦皮層(cerebral cortex)中的mRNA豐度,。在自閉癥患者大腦皮層樣品中發(fā)現(xiàn)總共有444個基因發(fā)生差異性表達(dá),。這是一個令人吃驚的模式。在正常的大腦中,，額葉(frontal lobe )上的基因表達(dá)與顳葉( temporal lobe)上存在顯著性的差異，這是因為大腦中這兩個區(qū)域的功能不同,。但是在自閉癥患者大腦中,，這兩片腦葉的基因表達(dá)水平均勻化，就像是這兩個區(qū)域沒有根本不同的功能,。
Mirnics隨后在Nature雜志新聞&觀點(diǎn)欄目上寫的一篇的文章中說,，“這篇論文暗示自閉癥病人大腦不同區(qū)域沒有像它們應(yīng)該那樣地分化”,，“這非?？赡苁前l(fā)育受損的結(jié)果,。”這種基因異常表達(dá)的模式在2/3以上的自閉癥病人當(dāng)中都能發(fā)現(xiàn)，從而表明一些發(fā)生改變的分子途徑在自閉癥病人大腦中是共有的,，在自閉癥研究領(lǐng)域,，這是一個重要又會引起爭論的觀點(diǎn)。由于就表現(xiàn)型而言,，自閉癥病癥變化非常大,，而且在所有的自閉癥病癥當(dāng)中僅有少數(shù)基因牽連其中，研究人員早就覺得這種病不存在共同的病因,，這就使得人們很難開發(fā)出適用范圍廣泛的自閉癥治療方法,。
Geschwind說，“如果有100種自閉癥癥狀,，我們曾經(jīng)認(rèn)為存在110種突變”,，“如今這篇論文告訴我們它們之間存在共同的模式。”
為了進(jìn)一步探索差異性,，研究小組集中研究兩個網(wǎng)絡(luò)，在那里一個或幾個基因表達(dá)發(fā)生變化似乎會導(dǎo)致一組相互作用的基因發(fā)生異常表達(dá),。在它們當(dāng)中第一個網(wǎng)絡(luò)是A2BP1,，一種主要的基因剪切體(gene splicer)。該研究小組發(fā)現(xiàn)在自閉癥大腦中A2BP1下降表達(dá),，從而導(dǎo)致參與神經(jīng)元突觸功能的基因的異常剪切,。第二個網(wǎng)絡(luò)包括多種星形細(xì)胞(astrocyte)標(biāo)志物，ADFP and IFITM2,，它們的上調(diào)表達(dá)影響免疫和發(fā)炎方面的基因,。
采用稱作網(wǎng)絡(luò)分析的技術(shù)來組織數(shù)據(jù),，研究小組將他們的發(fā)現(xiàn)與非精神性疾病病人的全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行比較后，作出結(jié)論,，即受影響基因的A2BP1網(wǎng)絡(luò)在遺傳學(xué)上與自閉癥想關(guān)聯(lián),，甚至可能是因果關(guān)系，然而免疫基因的過量表達(dá)不是如此,。結(jié)合在一起就是,，這兩個過程表現(xiàn)出相當(dāng)高程度的關(guān)聯(lián)性，但是Geschwind說,，相對于突觸功能紊亂，“免疫反應(yīng)可能是次要的”,，也可能是由環(huán)境因素導(dǎo)致的,。
這需要人們花一些時間來理解這些分子途徑是如何聯(lián)系在一起的，但是在這種癥狀多樣化的疾病中確認(rèn)出共同的和基因發(fā)生異常表達(dá)的分子途徑,，就為開發(fā)出共同的治療方法治療這種癥狀多樣化的疾病帶來希望,。Geschwind說，“它為人們集中研究更快地找到治療方法提供一種跳板,。”
Voineagu, I., et al., “Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology,” Nature, doi: 10.1038/nature10110, 2011.
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