在干擾素激活的巨噬細胞(紅色,，肌動蛋白染色；藍色,，細胞核染色)中Gbp1(綠色)瞄準分枝桿菌(品紅色桿狀)的熒光顯微鏡圖片,，圖片所有權(quán)為John MacMicking.
研究人員已確定出一種難以理解的蛋白質(zhì)大家族的功能，而之前它們在細胞免疫反應(yīng)中的功能一直不為人所知,。
根據(jù)2011年5月5日發(fā)表在Science雜志上一篇研究論文,，鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanylate-binding protein, Gbp)通過激活細胞降解機制，保護細胞免于潛藏侵入的致病菌造成的侵害,。理解這些蛋白如何工作會有助于促進開發(fā)激活細胞自己的防御能力來對抗感染的小分子藥物,，這是一種有潛力的替代抗生素治療的方法。
在奧地利馬克斯·F·佩魯茨實驗室(Max F. Perutz Laboratories)研究細胞自我吞噬的Sascha Martens(未參與這項研究)在給The Scientist雜志發(fā)送的一篇電子郵件寫道,，“盡管感染后Gbp大量產(chǎn)生,，但是它們的功能長期而言依然是神秘的”。這些新的發(fā)現(xiàn)“應(yīng)該是抵抗細胞內(nèi)細菌性致病菌感染領(lǐng)域的一個突破,。”
在致病菌存在下宿主釋放的一種防御激活蛋白,，II型干擾素,，對它的反應(yīng)就是Gbp蛋白大量產(chǎn)生。來自耶魯大學醫(yī)學院的John MacMicking和他的同事們通過單個地沉默小鼠巨噬細胞中基因RNA轉(zhuǎn)錄本表達的方法對Gbp家族的11個蛋白成員進行功能喪失的篩選,。MacMicking說,，“因為我們能夠瞄準RNA，它允許我們區(qū)分一種密切相關(guān)的蛋白家族中不同成員,。”
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四種Gbp蛋白--- Gbp1,，Gbp6，Gbp7和Gbp10---使得細胞對兩種細菌產(chǎn)生免疫性,，這兩種細菌分別是,，單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，造成人類食品中產(chǎn)生的感染,，和牛分枝桿菌(Mycobacerium bovis),，一種與造成肺結(jié)核的細菌密切相關(guān)的細菌。研究小組在改造后 Gbp1缺失的小鼠中證實缺少Gbp1基因的動物更容易遭受感染,。
探索這些蛋白保護細的機制,，研究人員已發(fā)現(xiàn)它們當中至少有種蛋白Gbp1和Gbp7將抗菌物質(zhì)如毒性的肽類運送到囊狀小泡(sac-like vesicle)里的細菌中。Gbp1也標記入侵的細菌細胞,，以便將它們運送到溶酶體中并將之消化,。
此外，研究小組在人類細胞也進行了實驗,，也已發(fā)現(xiàn)人類Gbp蛋白的直系同源物(ortholog)也幫助抵抗感染,。MacMicking說，“它看起來像是在人類和小鼠中存在保守性,，我們期待在其他脊椎動物物種中也存在保守性,。”
理解細胞內(nèi)部防御機制如何工作應(yīng)該會有助于科學家們開發(fā)小分子藥物，它能模仿Gbp蛋白的抵抗和殺死細菌的能力,。MacMicking說,，“我們正耗用盡抗生素”，“一種想法就是最終產(chǎn)生藥物,，它們確實能模仿正常情況下非常有效清除細菌的宿主過程,。”
Kim, B.H., et al., “A family of IFN-gamma inducible 65-kD GTPases protects against bacterial infection,” Science, 332:717-21, 2011.
\\生命科學論壇\\ towersimper 編譯
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