在干擾素激活的巨噬細(xì)胞(紅色,，肌動(dòng)蛋白染色,；藍(lán)色，細(xì)胞核染色)中Gbp1(綠色)瞄準(zhǔn)分枝桿菌(品紅色桿狀)的熒光顯微鏡圖片,，圖片所有權(quán)為John MacMicking.
研究人員已確定出一種難以理解的蛋白質(zhì)大家族的功能,，而之前它們?cè)诩?xì)胞免疫反應(yīng)中的功能一直不為人所知。
根據(jù)2011年5月5日發(fā)表在Science雜志上一篇研究論文,，鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanylate-binding protein, Gbp)通過激活細(xì)胞降解機(jī)制,，保護(hù)細(xì)胞免于潛藏侵入的致病菌造成的侵害。理解這些蛋白如何工作會(huì)有助于促進(jìn)開發(fā)激活細(xì)胞自己的防御能力來對(duì)抗感染的小分子藥物,，這是一種有潛力的替代抗生素治療的方法,。
在奧地利馬克斯·F·佩魯茨實(shí)驗(yàn)室(Max F. Perutz Laboratories)研究細(xì)胞自我吞噬的Sascha Martens(未參與這項(xiàng)研究)在給The Scientist雜志發(fā)送的一篇電子郵件寫道，“盡管感染后Gbp大量產(chǎn)生,，但是它們的功能長(zhǎng)期而言依然是神秘的”,。這些新的發(fā)現(xiàn)“應(yīng)該是抵抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌性致病菌感染領(lǐng)域的一個(gè)突破。”
在致病菌存在下宿主釋放的一種防御激活蛋白,，II型干擾素,，對(duì)它的反應(yīng)就是Gbp蛋白大量產(chǎn)生。來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的John MacMicking和他的同事們通過單個(gè)地沉默小鼠巨噬細(xì)胞中基因RNA轉(zhuǎn)錄本表達(dá)的方法對(duì)Gbp家族的11個(gè)蛋白成員進(jìn)行功能喪失的篩選,。MacMicking說,，“因?yàn)槲覀兡軌蛎闇?zhǔn)RNA，它允許我們區(qū)分一種密切相關(guān)的蛋白家族中不同成員,。”
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四種Gbp蛋白--- Gbp1,，Gbp6，Gbp7和Gbp10---使得細(xì)胞對(duì)兩種細(xì)菌產(chǎn)生免疫性,，這兩種細(xì)菌分別是,，單核細(xì)胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，造成人類食品中產(chǎn)生的感染,，和牛分枝桿菌(Mycobacerium bovis),，一種與造成肺結(jié)核的細(xì)菌密切相關(guān)的細(xì)菌。研究小組在改造后 Gbp1缺失的小鼠中證實(shí)缺少Gbp1基因的動(dòng)物更容易遭受感染,。
探索這些蛋白保護(hù)細(xì)的機(jī)制,，研究人員已發(fā)現(xiàn)它們當(dāng)中至少有種蛋白Gbp1和Gbp7將抗菌物質(zhì)如毒性的肽類運(yùn)送到囊狀小泡(sac-like vesicle)里的細(xì)菌中,。Gbp1也標(biāo)記入侵的細(xì)菌細(xì)胞，以便將它們運(yùn)送到溶酶體中并將之消化,。
此外,，研究小組在人類細(xì)胞也進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，也已發(fā)現(xiàn)人類Gbp蛋白的直系同源物(ortholog)也幫助抵抗感染,。MacMicking說,，“它看起來像是在人類和小鼠中存在保守性，我們期待在其他脊椎動(dòng)物物種中也存在保守性,。”
理解細(xì)胞內(nèi)部防御機(jī)制如何工作應(yīng)該會(huì)有助于科學(xué)家們開發(fā)小分子藥物,，它能模仿Gbp蛋白的抵抗和殺死細(xì)菌的能力。MacMicking說,，“我們正耗用盡抗生素”,，“一種想法就是最終產(chǎn)生藥物，它們確實(shí)能模仿正常情況下非常有效清除細(xì)菌的宿主過程,。”
Kim, B.H., et al., “A family of IFN-gamma inducible 65-kD GTPases protects against bacterial infection,” Science, 332:717-21, 2011.
\\生命科學(xué)論壇\\ towersimper 編譯
