近日來自浙江大學生命科學學院的研究人員在新研究中揭示了對TGFβ信號傳導通路起重要調(diào)控作用的一個蛋白磷酸酶。這一研究成果“PPM1A dephosphorylates RanBP3 to enable efficient nuclear export of Smad2 and Smad3”公布在國際權(quán)威期刊《EMBO Reports》上,?！ ☆I(lǐng)導這一研究的是2009年起擔任浙江大學生命科學研究院院長的馮新華教授，其早年畢業(yè)于武漢大學,，重要研究方向是分子信號轉(zhuǎn)導,、蛋白質(zhì)修飾及其在疾病發(fā)生和發(fā)育過程中的功能。在迄今在國際權(quán)威雜志如Cell,、Molecular cell,、Nature等上發(fā)表論文80余篇，總被引用超過5000次,。
轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是一個包括數(shù)十種TGF-βs,、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)等配體在內(nèi)的生長因子超家族。近年來大量的研究表明TGF-β信號通路控制著一系列的細胞反應,，包括細胞增殖,、分化、細胞外基質(zhì)重建和胚胎發(fā)育,。TGF-β信號轉(zhuǎn)導異常與多種疾病如腫瘤的起始和轉(zhuǎn)移,、組織纖維化，自身免疫性疾病及心腦血管疾病有關(guān),。Smad2和Smad3 (Smad2/3)是TGFβ信號傳導通路中重要的信號傳導因子,。
在這篇文章中，研究人員揭示了一個調(diào)控TGFβ信號通路的關(guān)鍵蛋白磷酸酶PPM1A,。體內(nèi)外實驗表明PPM1A可直接與輸出蛋白RanBP3發(fā)生相互作用,，使得RanBP3第58位絲氨酸發(fā)生去磷酸化。與此相一致的是,，研究人員在PPM1A敲除小鼠胚胎成纖維細胞中檢測到RanBP3磷酸化水平增高,。進一步的分析表明，第58位絲氨酸去磷酸化使得RanBP3被激活,，將Smad2/3輸出核外,，從而導致了TGFβ信號通路的終止。
新研究證實了蛋白磷酸酶PPM1A對TGFβ信號通路的重要調(diào)控功能及分子作用機制,。并為研究人員開發(fā)出TGF-β信號轉(zhuǎn)導異常導致多種疾病的有效治療策略提供了一個潛在的靶點,。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/embor.2011.174
PMC:
PMID:
PPM1A dephosphorylates RanBP3 to enable efficient nuclear export of Smad2 and Smad3
Fangyan Dai, Tao Shen, Zhaoyong Li, Xia Lin & Xin-Hua Feng
Smad2 and Smad3 (Smad2/3) are essential signal transducers and transcription factors in the canonical transforming growth factor-β (TGF-β) signalling pathway. Active Smad2/3 signalling in the nucleus is terminated by dephosphorylation and subsequent nuclear export of Smad2/3. Here we report that protein phosphatase PPM1A regulates the nuclear export of Smad2/3 through targeting nuclear exporter RanBP3. PPM1A directly interacted with and dephosphorylated RanBP3 at Ser 58 in vitro and in vivo. Consistently, RanBP3 phosphorylation was elevated in PPM1A-null mouse embryonic fibroblasts. Dephosphorylation of RanBP3 at Ser 58 promoted its ability to export Smad2/3 and terminate TGF-β responses. Our findings indicate the critical role of PPM1A in maximizing exporter activity of RanBP3 for efficient termination of canonical TGF-β signalling.
