當(dāng)稱作核糖核酸的RNA組分單元嵌入到含有一個有機體全部遺傳數(shù)據(jù)的基因組DNA時它們能夠?qū)е录?xì)胞產(chǎn)生問題。眾所周知,，DNA中核糖核酸能夠潛在性地扭曲DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定并且改變DNA代謝，但是不太清楚的是這些核糖核酸的命運,。
一篇新研究對這些嵌入到基因組DNA中的核糖核酸如何被識別和從細(xì)胞中清除出去提供一種機制性解釋,。兩種機制，即核糖核酸酶H (RNase H)和DNA錯配修復(fù)系統(tǒng),，似乎相互作用將RNA組分清除掉,。
美國佐治亞理工學(xué)院(Georgia Institute of Technology)生物系助理教授弗朗西斯卡-斯托利茨(Francesca Storici)說，“我們相信這是第一份研究證實細(xì)胞利用獨立的修復(fù)途徑來移除嵌入到染色體DNA中的錯配的核糖核酸,，如果沒有移除的話,，它們能夠產(chǎn)生基因修飾。這些結(jié)果也著重強調(diào)一種新的遺傳冗余(genetic redundancy)情形：錯配修復(fù)系統(tǒng)和RNase H這兩種機制以相互競爭的方式移除錯誤整合進的核糖核酸從而恢復(fù)DNA完整性,。”
2011年12月4日,，《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊提前在線發(fā)表這些研究結(jié)果。該研究得到佐治亞癌癥聯(lián)盟(Georgia Cancer Coalition),、美國國家科學(xué)基金和佐治亞理工學(xué)院綜合生物系統(tǒng)研究所(Georgia Tech Integrative BioSystems Institute)的資助,。
斯托利茨和佐治亞理工學(xué)院生物學(xué)研究生沈瑩(音譯, Ying Shen)和高景德(音譯, Kyung Duk Koh)同美國埃默里大學(xué)(Emory University)病理學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)系教授伯納德-維斯(Bernard Weiss)合作開展研究。
斯托利茨說,，“我們想理解大腸桿菌(Escherichia coli)和釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)如何忍受不同的核糖核酸嵌入到它們的基因組DNA,。我們發(fā)現(xiàn)嵌入到DNA中的核糖核酸片段的結(jié)構(gòu)要比它的長度更能影響它導(dǎo)致基因突變的能力。”
對雙鏈DNA而言,，當(dāng)堿基錯誤配對或者在一條DNA鏈上一個或幾個核苷酸過量或缺失時,，錯配就會產(chǎn)生。如果錯配不能得到糾正的話,，它們將導(dǎo)致突變,。
研究人員發(fā)現(xiàn)在染色體DNA中單個錯配的堿基能夠被錯配修復(fù)系統(tǒng)或II型RNase H清除掉。錯配的核糖核酸處于至少四個其他核糖核酸中間時,，則需要I型RNase H來清除,。
斯托利茨解釋道，“我們興奮地發(fā)現(xiàn)類似錯配修復(fù)的DNA修復(fù)機制能被RNA/DNA錯配激活,，將能夠移除嵌入到染色體DNA中的核糖核酸,。”
研究人員通過利用寡核苷酸開展的基因矯正檢測技術(shù)，證實當(dāng)嵌入到DNA中的核糖核酸沒有被清除時,，它們將作為DNA合成的模板,，在DNA中產(chǎn)生突變。如果讓錯配修復(fù)系統(tǒng)和RNase H修復(fù)這兩種機制都喪失功能，核糖核酸導(dǎo)致的基因修飾數(shù)量在酵母中增加47倍,，而在大腸桿菌中則增加77000倍,。
眾所周知，錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷讓一個人容易患上某種類型的癌癥,。由于錯配修復(fù)系統(tǒng)在單細(xì)胞到諸如人的多細(xì)胞有機體中是保守的,，所以鑒于這篇研究新發(fā)現(xiàn)的錯配修復(fù)系統(tǒng)靶向RNA/DNA錯配堿基對的功能，錯配修復(fù)系統(tǒng)可能比人們想象中的要重要得多,。(生物谷Bioon.com：towersimper編譯)
doi:10.1038/nsmb.2176
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Mispaired rNMPs in DNA are mutagenic and are targets of mismatch repair and RNases H
Ying Shen,Kyung Duk Koh,Bernard Weiss & Francesca Storici
Numerous studies have shown that ribonucleoside monophosphates (rNMPs) are probably abundant among all nonstandard nucleotides occurring in genomic DNA. Therefore, it is important to understand to what extent rNMPs may alter genome integrity and what factors affect their stability. We developed oligonucleotide-driven gene correction assays in Escherichia coliand Saccharomyces cerevisiae to show that mispaired rNMPs embedded into genomic DNA, if not removed, serve as templates for DNA synthesis and produce a genetic change. We discovered that isolated mispaired rNMPs in chromosomal DNA are removed by the mismatch repair system in competition with RNase H type 2. However, a mismatch within an RNA-DNA heteroduplex region requires RNase H type 1 for removal. In the absence of mismatch repair and RNases H, ribonucleotide-driven gene modification increased by a factor of 47 in yeast and 77,000 in E. coli.
