根據2012年3月8日在線發(fā)表在《科學》期刊上的一篇研究論文,，一種新鑒定出的DNA類型---小型環(huán)狀非重復性序列---可能在小鼠和人類的體細胞中廣泛分布,。這些染色體外的小片段DNA被稱作microDNA,，可能是染色體微缺失(microdeletion)的副產物，這就意味著全身的細胞可能擁有它們自己的一群從染色體上丟失的DNA片段,。
一些科學家覺得這項研究很有趣,。大多數DNA研究使用從血液中提取的細胞，但是這樣得到的一個人基因組序列可能并不能給出完整全貌,，這是因為其他器官中的細胞有它們自己的一套丟失的染色體小片段,。
但是也有一些科學家對這項研究并不感到吃驚。染色體外DNA(extrachromosomal DNA)是一種在從植物到人類的細胞中得到很好研究的現象,。這項研究只不過是對一種以前被稱作小型多分散DNA(small polydispersed DNA)的老現象重新命名罷了,。小型環(huán)狀DNA以前已被鑒定出，只不過新高通量技術允許人們“更加深入地描述”這些染色體外DNA小片段,。
美國弗吉尼亞大學研究DNA復制的Anindya Dutta和他的同事們旨在研究小鼠大腦組織---在那里同源序列發(fā)生重組能夠產生額外的DNA環(huán)---中基因的染色體內改組(intrachromosomal shuffling),，結果發(fā)現這種DNA環(huán)的廣泛分布性質、長度和序列令他們大吃一驚,。
在純化小鼠大腦組織樣品中細胞核DNA之后,，研究人員靶向并消化這種線性DNA，只留下環(huán)形DNA片段,。在富集這些環(huán)形DNA并對它們進行測序之后,，研究人員發(fā)現這些DNA環(huán)往往較短，大多數長200至400堿基對,，以及很少存在非重復性序列,。Dutta聲稱這使得它們與人們以前描述過的染色體外環(huán)---比如小型多分散DNA，它們經常富含重復序列---相區(qū)別開來,。他們也在其他小鼠組織和人細胞系中重復了這項實驗,。
當回頭去研究他們早前丟棄的線性DNA時，Dutta領導的研究小組能夠將microDNA與線性DNA特定位點相關聯起來,，而且這些位點也是微缺失發(fā)生的地方,，這就暗示microDNA是從基因組中切割下來的，并形成獨立的環(huán)狀結構,。如果確實如此的話,，這就意味著體細胞組織要比人們之前想象中的情形表現出更加高和更加廣泛的嵌合程度，即特定組織內不同細胞的基因組DNA并不總是完全匹配的,。
這種現象可能解釋著人們在鑒定導致疾病的等位基因時存在的困難,。比如，如果一些大腦細胞中發(fā)生的染色體微缺失破壞一個基因并導致認知減退,，那么對病人血液所有細胞進行深入測序并不總是能夠鑒定出致病基因,。
盡管人們不清楚是什么過程導致microDNA形成，但是它們最可能是在DNA復制或修復期間產生的。除此之外,，研究人員還確定microDNA富含胞嘧啶和鳥嘌呤,，且往往是在5'-非翻譯區(qū)、外顯子和CpG島中簇集在一起,。對研究員Dutta而言,，這種信息提示著對基因調控起重要作用的核小體可能也參與microDNA形成。這些microDNA往往處于基因的5'端,，而且DNA纏繞可能解釋microDNA長度,，這是因為這種長度粗略地對應著DNA纏繞在一個核小體上的長度。Dutta說,，他們正準備研究哪個DNA修復過程被用來產生microDNA,。
美國貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)遺傳學家James Lupski(未參與該項研究)想觀察一下這項研究的數據以便研究microDNA在細胞群體中如何發(fā)生變化，因為這將為人們能夠理解體細胞組織中廣泛分布的微缺陷存在的潛在意義提供一些重要線索,。盡管在人群中開展研究將是一項比較難的工作,，但是基因組中微缺陷如此廣泛地分布，這意味著它們對DNA復制和修復產生嚴重的影響,，“它并不像我們往往認為的那樣完美,；它也有馬虎的時候”，Dutta贊同地說道,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1126/science.1213307
PMC:
PMID:
Extrachromosomal MicroDNAs and Chromosomal Microdeletions in Normal Tissues
Yoshiyuki Shibata, Pankaj Kumar, Ryan Layer, Smaranda Willcox, Jeffrey R. Gagan, Jack D. Griffith, Anindya Dutta
We have identified tens of thousands of short extrachromosomal circular DNAs (microDNA) in mouse tissues as well as mouse and human cell lines. These microDNAs are 200 to 400 bp long, derived from unique nonrepetitive sequence, and are enriched in the 5' untranslated regions of genes, exons, and CpG islands. Chromosomal loci that are enriched sources of microDNA in adult brain are somatically mosaic for microdeletions that appear to arise from the excision of microDNAs. Germline microdeletions identified by the “Thousand Genomes” project may also arise from the excision of microDNAs in the germline lineage. We have thus identified a new DNA entity in mammalian cells and provide evidence that their generation leaves behind deletions in different genomic loci.
