3月29日,，Cell出版社旗下《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心和美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心合作的研究成果，揭示了DNA雙鏈斷裂(DSBs)過程中同源重組修復(fù)（HRR）的一條重要分子機(jī)制,。
基因組DNA經(jīng)常會(huì)受到內(nèi)源或外源因素的影響而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生損傷,。在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中，有機(jī)體也相應(yīng)形成了一系列DNA損傷修復(fù)機(jī)制，以應(yīng)對(duì)損傷的DNA,。DNA損傷導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)途徑激活，之后能引起細(xì)胞周期節(jié)點(diǎn)的激活,，從而使細(xì)胞有足夠的時(shí)間去修復(fù)被損害的DNA,，不能夠被正確修復(fù)的細(xì)胞則會(huì)走向凋亡，因此DNA損傷修復(fù)途徑的激活能夠保證細(xì)胞基因組染色體的完整性和穩(wěn)定性,。
MRN復(fù)合物是由三個(gè)蛋白質(zhì)組成的基因修復(fù)復(fù)合體,，這個(gè)復(fù)合體包括MRE11、Rad50,、Nbs1三種蛋白質(zhì),。MRN復(fù)合物是在研究DNA雙鏈損傷修復(fù)途徑的過程中被發(fā)現(xiàn)的。研究表明MRN復(fù)合物在DNA復(fù)制,、細(xì)胞周期調(diào)控,、端粒維持、DNA損傷信號(hào)感應(yīng),、維持基因組穩(wěn)定等過程中有廣泛的作用,。近年來有研究發(fā)現(xiàn)MRN復(fù)合物在DNA雙鏈斷裂過程中充當(dāng)了檢測(cè)損傷DNA的關(guān)鍵傳感器，并將ATM招募到DNA位點(diǎn)激活,，然而直到現(xiàn)在對(duì)于其分子機(jī)制仍不是很清楚,。
研究人員發(fā)現(xiàn)Skp2 E3連接酶是對(duì)DNA雙鏈斷裂作出應(yīng)答，MRN 復(fù)合物介導(dǎo)ATM激活的關(guān)鍵元件,。Skp2可與MRN 復(fù)合物中的NBS1互作,，激發(fā)NBS1 K63位的泛素化，這對(duì)于NBS1與ATM的互作起至關(guān)重要的作用,，由此促進(jìn)了將ATM招募到DNA位點(diǎn)激活,。研究人員還證實(shí)Skp2缺失時(shí)，細(xì)胞也顯示同源重組（HR）修復(fù)缺陷,，并提高了IR的敏感性,。
新研究發(fā)現(xiàn)使我們獲得了關(guān)于Skp2 和MRN復(fù)合物協(xié)同激活A(yù)TM分子機(jī)制的新理解，表明了Skp2介導(dǎo)的NBS1泛素化是對(duì)DNA損傷作出應(yīng)答的ATM激活的一個(gè)重要事件,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的華裔科學(xué)家Hui-Kuan Lin博士,，他早年畢業(yè)于臺(tái)灣大學(xué)，主要從事腫瘤研究,，曾在癌蛋白研究方面獲得了許多重要的成果,。中山大學(xué)腫瘤防治中心為該篇論文的第一完成單位。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.molcel.2012.02.018
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Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1
Juan Wu, Xian Zhang, Ling Zhang, Ching-Yuan Wu, Abdol Hossein Rezaelan, Chia-Hsin Chan, Ju-Mei Li, Jing Wang, Yuan Gao, Fei Han, Yun Seong Jeong, Xiandao Yuan, Kum Kum Khanna, Jianping Jin, Yi-Xin Zeng, Hui-Kuan Lin
The Mre11/Rad50/NBS1 (MRN) complex is thought to be a critical sensor that detects damaged DNA and recruits ATM to DNA foci for activation. However, it remains to be established how the MRN complex regulates ATM recruitment to the DNA foci during DNA double-strand breaks (DSBs). Here we show that Skp2 E3 ligase is a key component for the MRN complex-mediated ATM activation in response to DSBs. Skp2 interacts with NBS1 and triggers K63-linked ubiquitination of NBS1 upon DSBs, which is critical for the interaction of NBS1 with ATM, thereby facilitating ATM recruitment to the DNA foci for activation. Finally, we show that Skp2 deficiency exhibits a defect in homologous recombination (HR) repair, thereby increasing IR sensitivity. Our results provide molecular insights into how Skp2 and the MRN complex coordinate to activate ATM, and identify Skp2-mediatetd NBS1 ubiquitination as a vital event for ATM activation in response to DNA damage.
