關(guān)鍵詞： Nature 染色體 組裝 新機(jī)制 DNA 基因 突變
染色體是相對(duì)大的分子,，展開后的長度可以達(dá)到人的手臂那么長,，盡管如此，實(shí)際上,，染色體還是被限制在細(xì)胞核的狹小空間中,，而且尺寸在微米級(jí)別,。
染色體，遺傳學(xué)的分子基礎(chǔ),，自從1882年被研究者Walther Flemming發(fā)現(xiàn)后,，保持了長達(dá)130年的神秘性。近日,，來自居里研究院和馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMMS）的研究者通過研究揭示了染色體復(fù)雜結(jié)構(gòu)的一個(gè)新的層面,，研究者發(fā)現(xiàn)染色體可以折疊成一系列連續(xù)的類似于紗線的結(jié)構(gòu)（yarns），這些紗線結(jié)構(gòu)包含了一些基因簇以及調(diào)節(jié)元件,，而且讓它們互相接觸聯(lián)系,，并且讓其在染色體發(fā)育的時(shí)候共同協(xié)同工作發(fā)揮作用。相關(guān)研究成果刊登在了近日的國際著名雜志Nature上,。
染色體是相對(duì)大的分子,，展開后的長度可以達(dá)到人的手臂那么長，盡管如此,，實(shí)際上,，染色體還是被限制在細(xì)胞核的狹小空間中，而且尺寸在微米級(jí)別,。而且,，每一個(gè)細(xì)胞核中有多個(gè)染色體的存在。人類有23對(duì)染色體,，為了好好利用細(xì)胞核的狹小空間,，染色體在三維立體的細(xì)胞核中被折疊，緊密聚集以及混合在一起,。那么染色體填滿細(xì)胞核就像意大利通心粉那樣折疊在碟子中嗎,？研究者Elphege表示，當(dāng)然不是這么簡單了,，染色體折疊成一定的樣式,，然后不斷轉(zhuǎn)變，確保其正常功能的行使,。
染色體像一連串的小紗線結(jié)構(gòu)
研究者Dekker表示,，我們通常都很清楚，單個(gè)基因上的DNA會(huì)纏繞在核小體上形成經(jīng)典的串珠狀態(tài)結(jié)構(gòu)（beads-on-a-string）,，而我們的研究揭示了這種串珠狀結(jié)構(gòu)瓦解形成了紗線的串聯(lián)結(jié)構(gòu)（yarns-on-a-string）,，在這種結(jié)構(gòu)中，一個(gè)紗線結(jié)構(gòu)就是一組基因結(jié)構(gòu),。這種染色體所形成的結(jié)構(gòu)闡釋了一種前所謂之的染色體高級(jí)折疊形式,，而研究者認(rèn)為這才是基因組形成最基礎(chǔ)的組織形式。這些類似小球結(jié)構(gòu)的紗線結(jié)構(gòu)由蔓延的數(shù)百萬個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成，四種堿基A,、T,、C、G是形成基因組的最基本單元,，人類的DNA包含了30億個(gè)堿基對(duì)；令研究者更為吃驚的是染色體的空間折疊形式可以和它們的功能組織形式連接會(huì)和,。染色體的這種折疊樣式積聚起來形成很多相同的紗線結(jié)構(gòu),。
然而在這種紗線結(jié)構(gòu)中不僅僅含有基因，還有所謂的基因組調(diào)節(jié)元件,，能夠像開關(guān)一樣控制相鄰基因的活性,，研究者在染色體的這種紗線結(jié)構(gòu)中也發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)基因功能的調(diào)節(jié)元件；紗線結(jié)構(gòu)中一系列基因可以和調(diào)節(jié)元件接觸聯(lián)系,，在染色體發(fā)育階段調(diào)節(jié)眾多基因的活性,。研究者的研究發(fā)現(xiàn)可以弄清楚長期以來的遺傳學(xué)研究上的一些神秘現(xiàn)象，比如為什么DNA的突變可以終止其對(duì)于數(shù)千個(gè)基因甚至百萬個(gè)堿基對(duì)缺失的影響,。研究者Dekker表示,，細(xì)胞核充滿了很多基因，細(xì)胞時(shí)刻都在調(diào)控基因的正確開關(guān)以確保機(jī)體功能的正常行使,。
破壞染色體的紗線結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致其所含所有基因的行為異常,，染色體的三維組織結(jié)構(gòu)允許位于遠(yuǎn)端的基因組元件之間聚合在一起并且相互作用反應(yīng)。在染色體發(fā)育階段的某個(gè)時(shí)間點(diǎn),，完全有可能去調(diào)節(jié)相距較遠(yuǎn)的基因間的反應(yīng)活性,，但是這實(shí)際上僅僅是在物理層面上的接觸，而且還是在紗線結(jié)構(gòu)中進(jìn)行接觸反應(yīng),。這種組織形式的不利因素是改變紗線結(jié)構(gòu)的單獨(dú)突變可以影響到整個(gè)組的所有基因,。
三維折疊效應(yīng)提供了通過染色體的捷徑
研究者Job Dekker從事的是染色體的構(gòu)象獲取技術(shù)，研究者通過學(xué)習(xí)X染色體的臨界區(qū)域（即X染色體的失活中心）發(fā)現(xiàn)了一些法則,，研究者現(xiàn)在知道了染色體折疊的一些原則,，正如之前在小鼠和人類X染色體研究中獲得的。超越染色體生物學(xué)的基礎(chǔ)理解,，研究者的這項(xiàng)研究為學(xué)習(xí)人類的某些疾病也打開了一扇亮窗,，比如因?yàn)镈NA序列突變所引起的家族遺傳病。有時(shí)候突變并不會(huì)引起基因功能的直接缺失,，而是會(huì)影響該基因臨近的調(diào)節(jié)元件,。在染色體中發(fā)現(xiàn)這些突變看似好像是大海撈針一般，因?yàn)榭茖W(xué)家目前并不知道哪些基因和哪些調(diào)節(jié)元件相鄰,，探尋這些突變目前的方法直指染色體的某些區(qū)域,，就是尋找到染色體紗線結(jié)構(gòu)所包含的行為異常基因所相鄰的調(diào)節(jié)元件。（生物谷：T.Shen編譯）
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doi:10.1038/nature11049
PMC:【Epub ahead of print】
PMID:
Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation centre.
Nora EP, Lajoie BR, Schulz EG, Giorgetti L, Okamoto I, Servant N, Piolot T, van Berkum NL, Meisig J, Sedat J, Gribnau J, Barillot E, Blüthgen N, Dekker J, Heard E.
In eukaryotes transcriptional regulation often involves multiple long-range elements and is influenced by the genomic environment. A prime example of this concerns the mouse X-inactivation centre (Xic), which orchestrates the initiation of X-chromosome inactivation (XCI) by controlling the expression of the non-protein-coding Xist transcript. The extent of Xic sequences required for the proper regulation of Xist remains unknown. Here we use chromosome conformation capture carbon-copy (5C) and super-resolution microscopy to analyse the spatial organization of a 4.5-megabases (Mb) region including Xist. We discover a series of discrete 200-kilobase to 1 Mb topologically associating domains (TADs), present both before and after cell differentiation and on the active and inactive X. TADs align with, but do not rely on, several domain-wide features of the epigenome, such as H3K27me3 or H3K9me2 blocks and lamina-associated domains. TADs also align with coordinately regulated gene clusters. Disruption of a TAD boundary causes ectopic chromosomal contacts and long-range transcriptional misregulation. The Xist/Tsix sense/antisense unit illustrates how TADs enable the spatial segregation of oppositely regulated chromosomal neighbourhoods, with the respective promoters of Xist and Tsix lying in adjacent TADs, each containing their known positive regulators. We identify a novel distal regulatory region of Tsix within its TAD, which produces a long intervening RNA, Linx. In addition to uncovering a new principle of cis-regulatory architecture of mammalian chromosomes, our study sets the stage for the full genetic dissection of the X-inactivation centre.
