2012年8月13日 訊 /生物谷BIOON/ --在一項(xiàng)新研究中,，美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children's Research Hospital)研究人員發(fā)現(xiàn)與一種罕見(jiàn)的血管疾病相關(guān)聯(lián)的一個(gè)缺陷基因讓他們發(fā)現(xiàn)一種參與決定細(xì)胞內(nèi)大概上千種蛋白的命運(yùn)的機(jī)制,。這一發(fā)現(xiàn)有助于人們深入認(rèn)識(shí)體內(nèi)最為重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一的泛素系統(tǒng),。細(xì)胞利用泛素系統(tǒng)除去不需要的蛋白,。這種系統(tǒng)發(fā)生問(wèn)題與癌癥,、感染和其他疾病相關(guān)聯(lián),。這項(xiàng)研究近期在線(xiàn)發(fā)表在Molecular Cell期刊上,。
研究人員證實(shí)一種被稱(chēng)作腎小球蛋白(Glomulin)的蛋白如何結(jié)合到這種調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵性組分。他們不僅證實(shí)腎小球蛋白的結(jié)合位置,，而且也證實(shí)這種結(jié)合如何關(guān)閉一個(gè)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)：這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)不需要的蛋白進(jìn)行標(biāo)記以便將它們移除,。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)腎小球蛋白結(jié)合到cullin-RING泛素連接酶(cullin RING ligase)的位點(diǎn)上并將這種位點(diǎn)遮蓋住,，從而破壞泛素化，其中cullin-RING泛素連接酶完成泛素標(biāo)記過(guò)程,。腎小球蛋白的結(jié)合位點(diǎn)位于 RBX1蛋白上,，其中RBX1蛋白是cullin-RING泛素連接酶中的一個(gè)組分,。
在早期的研究中，研究員James DeCaprio和他的同事們報(bào)道,，腎小球蛋白通過(guò)結(jié)合到RBX1蛋白上來(lái)調(diào)節(jié)cullin-RING泛素連接酶,。他們還報(bào)道腎小球蛋白并沒(méi)有結(jié)合到與RBX1蛋白相關(guān)的RBX2蛋白上。
在這項(xiàng)最新研究中,，圣裘德兒童研究醫(yī)院研究人員利用X射線(xiàn)晶體學(xué)來(lái)確定出參與腎小球蛋白與RBX1蛋白和cullin-RING泛素連接酶中的另一種組分相互作用的結(jié)構(gòu),。
隨后的測(cè)試也表明腎小球蛋白緊密地結(jié)合到RBX1蛋白的表面上。這種結(jié)合阻止攜帶泛素標(biāo)簽的cullin-RING泛素連接酶運(yùn)送泛素,。這種結(jié)構(gòu)也提示著與球形細(xì)胞靜脈畸形(glomuvenous malformation)相關(guān)聯(lián)的腎小球蛋白突變?nèi)绾巫柚惯@種蛋白結(jié)合到RBX1蛋白上,。
攜帶泛素蛋白的cullin-RING泛素連接酶必須結(jié)合到RBX1蛋白上來(lái)完成泛素化過(guò)程。研究人員發(fā)現(xiàn)腎小球蛋白結(jié)合到cullin-RING泛素連接酶結(jié)合到RBX1蛋白上的相同位點(diǎn)上,，從而破壞泛素化,。
論文第一作者David Duda博士說(shuō)，“RBX1蛋白潛在地調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)上千個(gè)不同蛋白,。腎小球蛋白代表著一種調(diào)節(jié)這類(lèi)RBX1相關(guān)性蛋白的新方式,。”(生物谷：Bioon.com)
本文編譯自New regulatory mechanism discovered in cell system for eliminating unneeded proteins
doi: 10.1016/j.molcel.2012.05.044
PMC:
PMID:
Structure of a Glomulin-RBX1-CUL1 Complex: Inhibition of a RING E3 Ligase through Masking of Its E2-Binding Surface
David M. Duda, Jennifer L. Olszewski, Adriana E. Tron, Michal Hammel, Lester J. Lambert, M. Brett Waddell, Tanja Mittag, James A. DeCaprio, Brenda A. Schulman
The approximately 300 human cullin-RING ligases (CRLs) are multisubunit E3s in which a RING protein, either RBX1 or RBX2, recruits an E2 to catalyze ubiquitination. RBX1-containing CRLs also can bind Glomulin (GLMN), which binds RBX1's RING domain, regulates the RBX1-CUL1-containing SCFFBW7 complex, and is disrupted in the disease Glomuvenous Malformation. Here we report the crystal structure of a complex between GLMN, RBX1, and a fragment of CUL1. Structural and biochemical analyses reveal that GLMN adopts a HEAT-like repeat fold that tightly binds the E2-interacting surface of RBX1, inhibiting CRL-mediated chain formation by the E2 CDC34. The structure explains the basis for GLMN's selectivity toward RBX1 over RBX2, and how disease-associated mutations disrupt GLMN-RBX1 interactions. Our study reveals a mechanism for RING E3 ligase regulation, whereby an inhibitor blocks E2 access, and raises the possibility that other E3s are likewise controlled by cellular proteins that mask E2-binding surfaces to mediate inhibition
