2012年9月29日 訊 /生物谷BIOON/ --在一項新研究中，來自美國麻省理工學(xué)院懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員揭示出癌基因MYC編碼的蛋白c-Myc用來增加癌細(xì)胞中所有基因表達(dá)的機(jī)制,。c-Myc水平增加與癌癥病人癌癥轉(zhuǎn)移率,、復(fù)發(fā)率和死亡率增加相關(guān)聯(lián)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn),，研究人員希望找到限制c-Myc活性從而根除癌細(xì)胞的方法,，這是因為癌細(xì)胞依賴于c-Myc才能存活。相關(guān)研究結(jié)果于近期刊登在Cell期刊上,。
根據(jù)之前的大量研究，目前主要流行的理論一直是在腫瘤細(xì)胞中,，c-Myc影響特異性基因或者一組特異性基因的表達(dá),，也就是說c-Myc的靶基因是被選擇性地激活或抑制的，從而導(dǎo)致異常的細(xì)胞行為。然而,，如今,，來自懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所研究員Richard Young實驗室的研究人員正在挑戰(zhàn)這種普遍持有的觀點(diǎn)，并證實表達(dá)水平增加的c-Myc會提高多種腫瘤類型中腫瘤細(xì)胞內(nèi)的所有表達(dá)基因的活性,。它表明高水平的c-Myc促進(jìn)腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)程序加速運(yùn)轉(zhuǎn),，這樣轉(zhuǎn)錄水平顯著性地增加，從而允許腫瘤細(xì)胞壓倒在正常條件下可能阻止它們生長和增殖的限制因素,。
這一令人吃驚的發(fā)現(xiàn)能夠解釋單個蛋白如何能夠在這么多種不同類型的腫瘤中發(fā)揮出如此深刻的影響,。這種新揭示出的機(jī)制可能也有助于科學(xué)家們開發(fā)出新的治療方法來破壞c-Myc活性。
阻止c-Myc活性的一個潛在弱點(diǎn)在于它在正常的細(xì)胞分裂中發(fā)揮出重要的作用,。這種作用是如此強(qiáng)大,，以致于細(xì)胞共同進(jìn)化出一種緊急死亡途徑來對c-Myc表達(dá)進(jìn)行約束。如果在其他方面都正常的細(xì)胞中,，c-Myc表達(dá)失去控制,，那么該細(xì)胞通過凋亡過程進(jìn)行自殺。但是在癌細(xì)胞中,，c-Myc過量表達(dá),，這種自殺途徑受到破壞，從而允許癌細(xì)胞存活和增殖,。
早期的研究發(fā)現(xiàn)c-Myc在調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用,。受這一發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，Richard Young實驗室開始重點(diǎn)研究癌細(xì)胞內(nèi)的c-Myc活性,。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)c-Myc表達(dá)水平在這些細(xì)胞中增加時,，這種蛋白附著到所有活性基因的啟動子和增強(qiáng)子上，因而增加這些活性基因的轉(zhuǎn)錄,。這種增加的轉(zhuǎn)錄讓細(xì)胞充滿過量的能夠改變正常細(xì)胞功能的RNA和蛋白,。研究人員在來自一系列腫瘤---如伯基特淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌,、多發(fā)性骨髓瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤---的細(xì)胞中觀察到這種現(xiàn)象,。
為了更好地理解c-Myc如何能夠產(chǎn)生如此多的損傷，Richard Young實驗室正在努力破壞c-Myc活性,。盡管過量表達(dá)c-Myc的癌細(xì)胞與較差的臨床治療結(jié)果相關(guān)聯(lián),，但是它們的存活依賴于c-Myc可能是它們的致命弱點(diǎn)。當(dāng)這些對Myc成癮的細(xì)胞在體外被剝奪c-Myc(即便是在較短的時間里)時,，它們將快速地死亡,。對小鼠的研究已經(jīng)表明對Myc成癮的腫瘤當(dāng)被剝奪這種蛋白后，顯著性地萎縮,。盡管c-Myc在正常細(xì)胞分裂(特別是在發(fā)生快速細(xì)胞周轉(zhuǎn)的組織中,，如腸道和血液)中發(fā)揮著必不可少的作用,，但是這些小鼠研究已經(jīng)證實如果在一段短暫的時間之后，c-Myc活性得到恢復(fù)的話,，正常的組織迅速恢復(fù)活力,，但是腫瘤不能重獲立足點(diǎn)。
論文共同作者,、Richard Young實驗室博士后研究員Peter Rahl說,，“因此我們?nèi)缃袼伎嫉氖牵绻幬锬軌蛑皇巧晕⒄{(diào)低轉(zhuǎn)錄水平,，那么這對Myc成像的癌細(xì)胞可能是毀滅性的,。人們不需要中止所有的基因轉(zhuǎn)錄，原因在于這對其他的細(xì)胞是有毒性的,。因此,，我們正希望我們的研究將給我們指明一些獲得治療窗口的方法，在這種治療窗口中,，對Myc成癮的細(xì)胞正好不能夠適應(yīng)更加低的轉(zhuǎn)錄水平,。”(生物谷：Bioon.com)
doi: 10.1016/j.cell.2012.08.026
PMC:
PMID:
Transcriptional Amplification in Tumor Cells with Elevated c-Myc
Charles Y. Lin, Jakob Lovén, Peter B. Rahl, Ronald M. Paranal, Christopher B. Burge, James E. Bradner, Tong Ihn Lee, Richard A. Young
Elevated expression of the c-Myc transcription factor occurs frequently in human cancers and is associated with tumor aggression and poor clinical outcome. The effect of high levels of c-Myc on global gene regulation is poorly understood but is widely thought to involve newly activated or repressed “Myc target genes.” We report here that in tumor cells expressing high levels of c-Myc the transcription factor accumulates in the promoter regions of active genes and causes transcriptional amplification, producing increased levels of transcripts within the cell’s gene expression program. Thus, rather than binding and regulating a new set of genes, c-Myc amplifies the output of the existing gene expression program. These results provide an explanation for the diverse effects of oncogenic c-Myc on gene expression in different tumor cells and suggest that transcriptional amplification reduces rate-limiting constraints for tumor cell growth and proliferation.
