2012年10月12日 訊 /生物谷BIOON/ --近日,，來(lái)自密歇根大學(xué)的研究者通過(guò)研究揭示了重要的代謝和體重調(diào)節(jié)子激素-瘦素,，是如何與大腦關(guān)鍵受體相互作用的。相關(guān)研究成果刊登于10月11日的國(guó)際雜志Molecular Cell上,。
瘦素（Leptin）是一種脂肪組織分泌的激素,，自從其1995年被發(fā)現(xiàn)后，研究者們重點(diǎn)研究其在肥胖和II型糖尿病中的作用模式，就像胰島素一樣,，瘦素也構(gòu)成了部分的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)控制機(jī)體的能量攝入和代謝,。
盡管瘦素耐藥性背后存在很多原因的解釋?zhuān)墒悄承┰蛑饕性诖竽X瘦素受體的功能障礙。密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者Georgios Skiniotis使用電子顯微鏡首次獲得了瘦素和其受體相互作用的圖譜,，這或許為治療肥胖和其它代謝疾病提供思路,，但是目前其作用的信號(hào)復(fù)合體的結(jié)構(gòu)并不清楚。
研究者表示,，受體的兩條臂通過(guò)結(jié)合瘦素變得穩(wěn)固,，這就可以通過(guò)給Janus激酶發(fā)信號(hào)進(jìn)行作用。抑制Janus酶可以導(dǎo)致類(lèi)似于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的癥狀出現(xiàn),。
研究者最后表示,，這項(xiàng)研究幫助我們解決了長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家的一個(gè)爭(zhēng)執(zhí)不下的難題，自從瘦素成為調(diào)節(jié)胃口的一個(gè)調(diào)節(jié)器后,，理解其在肥胖上的耐受性成為開(kāi)發(fā)新型肥胖藥物的一個(gè)瓶頸,。如今我們可以通過(guò)圖譜清晰分析瘦素和受體的作用方式，這將對(duì)于開(kāi)發(fā)出克服其耐受性的療法提供幫助,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：Target for Obesity Drugs Comes Into Focus
doi:10.1016/j.molcel.2012.09.003
PMC:
PMID:
Ligand-Induced Architecture of the Leptin Receptor Signaling Complex
Liliya V. Mancour1, 2, Hikmat N. Daghestani1, Somnath Dutta1, Gerwin H. Westfield1, 2, Justin Schilling1, Austin N. Oleskie1, Jeffrey F. Herbstman1, Steven Z. Chou1, Georgios Skiniotis1, 2
Despite the crucial impact of leptin signaling on metabolism and body weight, little is known about the structure of the liganded leptin receptor (LEP-R) complex. Here, we applied single-particle electron microscopy (EM) to characterize the architecture of the extracellular region of LEP-R alone and in complex with leptin. We show that unliganded LEP-R displays significant flexibility in a hinge region within the cytokine homology region 2 (CHR2) that is connected to rigid membrane-proximal FnIII domains. Leptin binds to CHR2 in order to restrict the flexible hinge and the disposition of the FnIII “legs.” Through a separate interaction, leptin engages the Ig-like domain of a second liganded LEP-R, resulting in the formation of a quaternary signaling complex. We propose that the membrane proximal domain rigidification in the context of a liganded cytokine receptor dimer is a key mechanism for the transactivation of Janus kinases (Jaks) bound at the intracellular receptor region.
