乙型肝炎病毒（HBV）及其衛(wèi)星病毒丁型肝炎病毒（HDV）必須通過結(jié)合細(xì)胞表面受體分子來實(shí)現(xiàn)對宿主細(xì)胞的感染,。因此,，發(fā)現(xiàn)該受體，以深入理解乙肝感染過程并為乙肝及其相關(guān)疾病提供有效的治療靶點(diǎn),，一直是全世界研究此問題的科學(xué)家們孜孜研究幾十年而未解決的問題,。日前，北京生命科學(xué)研究所（下稱北生所）的科學(xué)家們通過不懈的努力,，終于發(fā)現(xiàn)了這一受體分子,。
這項(xiàng)工作是由北生所研究員李文輝博士領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)完成的，研究成果發(fā)表在11月13日出版的eLife雜志 上,，題為“鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受體”。
目前,，全球有超過3.5億慢性乙型病毒性肝炎患者,，其中1500萬人同時還感染了丁型肝炎病毒。HBV感染是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的一個主要致病因素。雖然已開發(fā)出有效的乙肝疫苗,，但每年仍有近百萬人死于乙肝和相關(guān)疾病,，并伴隨有相似數(shù)量的新報告病例。早在40多年前,，人類就發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒,，但其相關(guān)的細(xì)胞表面受體卻一直是一個未解的謎團(tuán)。各大科學(xué)期刊上曾經(jīng)發(fā)表了多篇研究文章,，以試圖回答這個問題,，對HBV受體也提出過種種猜測。但隨后的研究表明,，迄今所發(fā)現(xiàn)的這些分子都不是乙肝病毒感染過程中起決定性作用的受體,。
為了解決這一難題，李博士及其團(tuán)隊(duì)從樹鼩這種動物入手,，開始了他們的探索之旅,。樹鼩是一種與靈長類動物類似的小動物，也是除人類和黑猩猩以外,，唯一能被乙肝病毒感染的物種,。李文輝博士的團(tuán)隊(duì)首先繪制了一幅高質(zhì)量的樹鼩肝細(xì)胞基因表達(dá)圖譜，為后續(xù)的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。有了這個數(shù)據(jù)庫,，再結(jié)合先進(jìn)的純化技術(shù)和高分辨質(zhì)譜分析手段，他們發(fā)現(xiàn),，肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP,，鈉離子-牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽）會與乙肝病毒表面包膜大蛋白的關(guān)鍵受體結(jié)合區(qū)發(fā)生特異性相互作用,。隨后,，他們在HBV/HDV易感的肝細(xì)胞中進(jìn)行的一系列基因敲除實(shí)驗(yàn)，證明NTCP的確是病毒感染所需的細(xì)胞受體,。人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞通常情況下不表達(dá)NTCP,，也不能被HBV感染, 他們深入研究發(fā)現(xiàn)，如果在該細(xì)胞株中外源性表達(dá)人或樹鼩的 NTCP后,，則該細(xì)胞可以被HBV及HDV感染,。他們還鑒定出NTCP上關(guān)鍵的病毒結(jié)合區(qū)域。比如猴子的NTCP通常不能結(jié)合乙肝病毒,，但只要突變其NTCP上一段極小的區(qū)域,，就能使之變成有效的HBV受體。
“這篇文章有力地證明了NTCP是HBV和HDV的受體,”三位國際評審專家一致如是評論,，“長期以來,，人們一直在尋找HBV和HDV受體，NTCP的發(fā)現(xiàn)是該領(lǐng)域的一項(xiàng)巨大進(jìn)步，對于病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究都將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。”
受體發(fā)現(xiàn)者李文輝博士說：“我們很高興向大家展示我們經(jīng)過多年努力的研究成果，讓所有致力于乙肝研究的學(xué)者了解HBV和HDV的功能受體,，為大家進(jìn)一步開發(fā)有效的藥物提供了一個全新的平臺,。我們的研究成果同時直接回答了一些關(guān)鍵的、長期未能得到解答的問題,，對此我們深感欣慰,。” 他繼續(xù)表示：“尋找和發(fā)現(xiàn)乙肝病毒的細(xì)胞表面受體分子，是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn),。我們很幸運(yùn),，北生所有一群優(yōu)秀的科學(xué)家，能和他們共事,，共同解決這一棘手的科學(xué)難題,，我感到十分榮幸。”
北生所所長王曉東說：“李博士及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了乙肝受體,，這是一項(xiàng)了不起的成就,。這將為高通量藥物篩選打開大門，也為乙肝及其相關(guān)疾病提供了有效的治療靶點(diǎn),。”他還說,，“更重要的是，這說明咱們中國的科學(xué)家只要有適當(dāng)?shù)闹С趾秃玫目蒲协h(huán)境,，完全有能力解決人類健康所面臨的重大問題及困難挑戰(zhàn),。”
北京生命科學(xué)研究所（NIBS，Beijing）成立于2005年12月,，在北京市政府和科技部的大力支持下 全心致力于前沿基礎(chǔ)生命科學(xué)研究,，并同時為國家培養(yǎng)了大量生命科學(xué)方面的頂尖人才。如今北生所已經(jīng)吸引了500多名來自生命科學(xué)各個領(lǐng)域的科學(xué)家在此工作,，其學(xué)術(shù)成就也取得了國內(nèi)外同行的廣泛認(rèn)可,。
北生所實(shí)行理事會下的所長負(fù)責(zé)制，理事會由科技部,，發(fā)改委,，教育部，衛(wèi)生部,，中科院,，國家自然科學(xué)基金委，醫(yī)科院及北京市政府八個機(jī)構(gòu)的代表組成,，負(fù)責(zé)研究所的政策方向指引,，其中科技部和北京市政府具體負(fù)責(zé)監(jiān)督研究所運(yùn)營和提供主要的資金支持。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.7554/eLife.00049
PMC:
PMID:
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus
Huan Yan, Guocai Zhong, Guangwei Xu, Wenhui He, Zhiyi Jing, Zhenchao Gao, Yi Huang, Yonghe Qi, Bo Peng, Haimin Wang, Liran Fu, Mei Song, Pan Chen, Wenqing Gao, Bijie Ren, Yinyan Sun, Tao Cai, Xiaofeng Feng, Jianhua Sui, and Wenhui Li
Human hepatitis B virus (HBV) infection and HBV-related diseases remain a major public health problem. Individuals coinfected with its satellite hepatitis D virus (HDV) have more severe disease. Cellular entry of both viruses is mediated by HBV envelope proteins. The pre-S1 domain of the large envelope protein is a key determinant for receptor(s) binding. However, the identity of the receptor(s) is unknown. Here, by using near zero distance photo-cross-linking and tandem affinity purification, we revealed that the receptor-binding region of pre-S1 specifically interacts with sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), a multiple transmembrane transporter predominantly expressed in the liver. Silencing NTCP inhibited HBV and HDV infection, while exogenous NTCP expression rendered nonsusceptible hepatocarcinoma cells susceptible to these viral infections. Moreover, replacing amino acids 157–165 of nonfunctional monkey NTCP with the human counterpart conferred its ability in supporting both viral infections. Our results demonstrate that NTCP is a functional receptor for HBV and HDV.
