盡管近來對于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的結(jié)構(gòu)和功能的理解有了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展,，但許多這些受體的特征依然很少,。如今,，兩篇論文通過使基于配體或結(jié)構(gòu)相似性的GPCR有機(jī)化,，從而試圖解決這一差距,。
由于一些GPCR配體能夠激活不相關(guān)的受體（例如，血清素（5-HT）能夠激活GPCRs和離子通道）,，Shoichet和同事進(jìn)行了一項(xiàng)開創(chuàng)性的基于配體的對A類GPCR（類視紫質(zhì)）家族的分類工作,，旨在了解與對這些受體更加傳統(tǒng)的基于測序以及/或結(jié)構(gòu)的分類相比，它是否能夠產(chǎn)生意想不到的相互關(guān)系,。
他們使用ChEMBL數(shù)據(jù)庫以及chemoinformatic相似性整體方法計(jì)算了樹狀圖和一種“期待值”（E值）,，它基于每種受體已知配體的化學(xué)特征評(píng)估了受體之間的距離有多近。
與基于序列的樹狀圖——像預(yù)期的那樣由成群的受體聚集在一起——形成對照的是,，基于配體的樹狀圖揭示了新的相互關(guān)系,。例如，毒蕈堿型受體被與其他生物胺GPCRs分離開來,，并向著趨化因子受體接近,，雖然它們具有基于其orthosteric配體結(jié)合位點(diǎn)序列的較低水平的相似性。
有趣的是,，許多根據(jù)它們的基于配體的相似性而變成鄰居的GPCR并沒有共享任何已知的配體,，因此作者接下來進(jìn)行了虛擬的篩選，旨在潛在確定候選因子,。對于一對這樣的相鄰受體——κ鴉片受體(OPRK)和5-HT2B——一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明,，用這種方法鑒別的一種化合物對于這些類似的受體具有類似的抑制常數(shù)值。兩種其他的新的GPCR對相對于這一發(fā)現(xiàn)也是類似的,，這是第一次發(fā)現(xiàn),，一個(gè)配體與兩者都結(jié)合在一起。
特別需要指出的是,，485非-GPCR通過配體相似性，至少與一種GPCR息息相關(guān),。3對這樣的目標(biāo)也被進(jìn)行了測試,，并且表明它們分享了一個(gè)配體，包括趨化因子受體CXCR2和酪蛋白激酶1,。因此,，盡管這種方法具有重要的局限性，包括關(guān)于E值的50%的假陽性率,，以及配體無法被它們的作用方式所識(shí)別（就是說,，結(jié)合到orthosteric或變構(gòu)部位），它對于識(shí)別具有合適的polypharmacological屬性的分子是有價(jià)值的,。
在Babu和同事寫的論文中,，對已經(jīng)發(fā)布的解決GPCR結(jié)構(gòu)（超過75，所有都屬于A類家族）的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)分析使得他們能夠在3個(gè)主要的GPCR域之間確認(rèn)關(guān)鍵的相同點(diǎn)：細(xì)胞外的,、跨膜的（TM）以及細(xì)胞內(nèi)的區(qū)域,。作者指出,，經(jīng)過詳細(xì)的觀察，他們在7條α-螺旋線識(shí)別出一個(gè)24非共價(jià)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò),，后者的保存貫穿整個(gè)結(jié)構(gòu)（為有效和無效狀態(tài)）,。他們指出，這些接觸點(diǎn)可能是一個(gè)進(jìn)化上的保存的腳手架,，并且能夠有助于未來的GPCR建模和工程試驗(yàn),。
至于在受體激活期間的配體結(jié)合口袋和變化，大部分的配體接觸殘留物位于TM3,、TM6,，和TM7螺旋線（除了GPCRs CXCR4和神經(jīng)降壓素受體NTS1R），并且受體激活導(dǎo)致了常見的TM束重新排列,。此外,，鑒于TM3螺旋線上幾乎所有的殘留物都參與了基于捆綁到一個(gè)配體或G蛋白的保持受保護(hù)的螺旋線間接觸，因此作者提出,，TM3在GPCR折疊中扮演了一部分“結(jié)構(gòu)與功能中心”的作用,。
總之，這些方法可能有助于描述GPCR家族其他成員（例如未發(fā)現(xiàn)的配體（孤兒受體）或獲得了高分辨率結(jié)構(gòu)的成員）的特征,，以及有助于識(shí)別新的配體,，例如那些相對多個(gè)GPCR以及其他無關(guān)蛋白質(zhì)家族具有理想的活性的配體。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrd3959
PMC:
PMID:
G protein-coupled receptors: Finding common threads
Man Tsuey Tse
Despite substantial recent advances in the understanding of the structure and function of G protein-coupled receptors (GPCRs), many of these receptors remain poorly characterized. Now, two papers seek to help address such gaps by organizing GPCRs based on either ligand or structural similarities.
