8月20日,，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Publishing Group的《Scientific Reports》在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所王恩多研究組與上海交通大學(xué)藥學(xué)院周虎臣教授合作完成的最新研究成果— “Discovery of a potent benzoxaborole-based anti-pneumococcal agent targeting leucyl-tRNA synthetase”。研究論文報(bào)道了一種抗肺炎球菌的亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）的新型小分子抑制劑—6-（1-苯-1-羥甲基）-1,，3-二氫-1-羥基-2,， 1-苯并硼烷（代號ZCL039）,，闡明了其作用機(jī)制，并初步揭示了苯并硼環(huán)類化合物在抗微生物感染藥物研發(fā)中的應(yīng)用潛力,。
肺炎球菌是細(xì)菌性肺炎的主要致病菌,，在全球范圍內(nèi)引發(fā)高致病率和死亡率，每年約有200萬兒童死于肺炎球菌感染,，因此它也被稱為兒童的“頭號殺手”,。近年來，隨著臨床上耐多藥肺炎球菌的普遍蔓延,，該疾病的治療也受到嚴(yán)重威脅,，因此向新型抗肺炎球菌藥物的研發(fā)提出了迫切需要。LeuRS是新型抗生素藥物的理想靶點(diǎn),，在細(xì)胞翻譯過程中發(fā)揮重要作用,。以5-氟-1，3-二氫-1-羥基-2,， 1-苯并硼烷（代號AN2690）為代表的苯并硼環(huán)類抗真菌藥物就是靶向LeuRS的一個(gè)成功例子,。這類化合物作用于LeuRS的編校結(jié)構(gòu)域而發(fā)揮抑制作用?？上N2690也抑制人源的LeuRS,，只能外用。已有的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明,，真核和細(xì)菌來源的LeuRS在編校結(jié)構(gòu)域上存在一定的差異,，這些為以LeuRS為靶點(diǎn)的專一性抗生素的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)研究工作中,，周虎臣教授以AN2690為前體,，以同源細(xì)菌LeuRS結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)并合成了一系列衍生物,。王恩多研究組胡慶華和劉如娟博士通過肺炎球菌LeuRS活力測定體系檢測了這些化合物的活性,，發(fā)現(xiàn)了具有較強(qiáng)抑制活性的化合物ZCL039。進(jìn)一步的比較了ZCL039對大腸桿菌,、人胞質(zhì)和人線粒體等不同物種來源LeuRS的活性,，結(jié)果表明ZCL039具有較好的原核物種選擇性,。抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ZCL039能顯著抑制肺炎球菌的生長,，其活力為氨芐青霉素的1/80,。借助生物化學(xué)、酶抑制動(dòng)力學(xué)和X-衍射結(jié)構(gòu)生物學(xué)等手段,，進(jìn)一步地揭示了ZCL039的反競爭性作用抑制機(jī)制,，即ZCL039與tRNALeu的3’末端共價(jià)結(jié)合，在編校結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)穩(wěn)定的加合物,，從而阻斷了tRNA的氨基?；磻?yīng)，抑制了下一步的蛋白質(zhì)翻譯,。為了闡明ZCL039的物種選擇性,，他們將其擬合到真核和古菌的LeuRS編校結(jié)構(gòu)域中，發(fā)現(xiàn)這些物種中特有的一段插入I4ae螺旋正好與ZCL039發(fā)生空間上的碰撞,，從而將ZCL039排除到結(jié)合口袋之外,。
這項(xiàng)研究揭示了苯并硼環(huán)類化合物在肺炎球菌感染性疾病治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值，為以ZCL039為先導(dǎo)化合物的抗肺炎球菌藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。
該工作得到了第二軍醫(yī)大學(xué)微生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室潘衛(wèi)教授的幫助,，獲得國家基礎(chǔ)研究基金、國家自然科學(xué)基金,、中科院等的經(jīng)費(fèi)資助,。相關(guān)的研究成果已申請了發(fā)明專利。
隨著對RNA研究的不斷深入,，非編碼RNA越來越引起人們的關(guān)注,。2013非編碼RNA 從分子調(diào)控到臨床應(yīng)用前沿論壇，將于10月30日-31日在上海召開,，敬請期待?。ㄉ锕菳ioon.com）
