計(jì)算機(jī)正在給藥物的發(fā)現(xiàn)帶來一些好運(yùn)氣,。
花費(fèi)數(shù)十年在自然界探索有藥用潛力的化合物之后，大部分制藥公司現(xiàn)在開始自行設(shè)計(jì)藥物,。在有助于確定藥物靶點(diǎn)的強(qiáng)大的計(jì)算分析的輔助下,，研究人員在他們的電腦屏幕上操縱分子來定制化合物，攻擊引起疾病的蛋白,。
這種修飾分子的方法被稱為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計(jì),。輝瑞去年推出的一種治療罕見頑固性肺癌的藥物Xalkori就由此而來。禮來正在開發(fā)的阿爾茨海默癥藥物,、葛蘭素史克處于中期臨床試驗(yàn)的一種抗生素,，以及賽諾菲處于末期試驗(yàn)的一種血液稀釋劑中，該方法都發(fā)揮了作用,。
有了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì),，制藥公司正在發(fā)現(xiàn)他們通過其他方法，投入大量的時(shí)間和金錢也可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)現(xiàn)的藥物,，天普大學(xué)莫爾德藥物研發(fā)中心主管,，也是前惠氏藥物研發(fā)主管Magid Abou-Gharbia說。
他說："這會(huì)幫助真正提高找到臨床候選藥物的成功率,。"
鑰匙和鎖
"結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)和傳統(tǒng)藥物開發(fā)手段有很大不同",，發(fā)現(xiàn)Xalkori的科學(xué)家Jean Cui說,。
通常，藥物攻擊與其他分子發(fā)生不良作用的致病蛋白,。通過與蛋白連接,，藥物可以阻止它，進(jìn)而恢復(fù)健康的連接或者是修復(fù)那些不健康的連接,。
藥物與蛋白連接更像用鑰匙去開鎖,。回顧歷史,，藥物制造者們往往只關(guān)注鑰匙而忽略了鎖,。制藥公司對(duì)很多物質(zhì)進(jìn)行篩選，比如土壤中的自然物質(zhì),，染料,，工業(yè)化學(xué)物質(zhì)以及之前藥物開發(fā)項(xiàng)目中的失敗化合物。開發(fā)者們會(huì)在疾病細(xì)胞上測(cè)試藥物對(duì)細(xì)胞的任何作用,，如果幸運(yùn)的話,，就會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)奏效的--這就是青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程。
近年來,，公司加速了這個(gè)過程,。他們積累了海量的關(guān)于潛力分子的圖書館資源。冷戰(zhàn)結(jié)束,，使很多東歐圖書館的珍藏資源得以開放,。然后，公司運(yùn)用機(jī)器人在這數(shù)十萬樣本中迅速查找,，來查看是否存在有藥用潛力的,。
然而，藥物篩選仍然依賴于運(yùn)氣,。大多數(shù)情況下,，研究者甚至不知道成功上市的藥物的作用機(jī)理，只知道它有作用,，這是對(duì)鎖和鑰匙完全沒有頭緒,。
沮喪之下，默克制藥公司的科學(xué)家Joshua Boger離開了默克公司,，并且創(chuàng)立了自己的公司,，想要在藥物開發(fā)中尋找好運(yùn)氣。他的公司想要看看鎖長(zhǎng)什么樣,，因此他們可以塑造一把更加合適的鑰匙,。這就是Vertex制藥，成立于1989年，是幾個(gè)懷有這項(xiàng)使命的公司之一,。
"我覺得每個(gè)項(xiàng)目都沒有很好利用所有的可用信息,。這些被遺忘的信息中最常見的就是結(jié)構(gòu)信息，它告訴你什么是藥物應(yīng)該做的,。"Boger博士說道,，他現(xiàn)在是馬薩諸塞州劍橋市Vertex制藥公司的董事會(huì)成員，該公司用于丙型肝炎治療的Incivek,，在去年獲得批準(zhǔn),。
然而，確定一個(gè)鎖的形狀是不容易的,。因?yàn)橐肵-射線給蛋白質(zhì)拍照,，而蛋白質(zhì)會(huì)"逃脫"，因此科學(xué)家們必須首先把蛋白結(jié)晶,，使它們無法逃脫，然后根據(jù)它們周圍留下的X-射線反射模式推斷出它們的形狀,。這需要成千上萬的干擾模式和強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)來分析它們,。
然后，研究人員必須塑造一個(gè)定制的分子來開鎖,。得出正確的形狀是很困難的,。此外，這個(gè)分子還必須連接或綁定靶點(diǎn),。想要成為一個(gè)成功的藥物,，分子必須還要具有其他的屬性。它在人體中的代謝不能太快也不能太慢,，并且它必須是能夠被合成并大批量生產(chǎn)的,。
研究人員說，由于這些挑戰(zhàn),，與其說結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)要徹底變革藥物開發(fā),，不如說它是提高公司藥物研發(fā)能力的工具。它提供的信息是有益的,，有時(shí)甚至是發(fā)現(xiàn)新藥的關(guān)鍵,，但它不能脫離其他的信息和工作來產(chǎn)生理想的候選藥物。
"它不能告訴我們所有事,，但是它給了我們很好的線索,。"輝瑞的化學(xué)部主管Tony Wood說。
科學(xué)家的"啊哈,！"時(shí)刻
輝瑞的研究人員表示,，沒有結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)，Xalkori不可能在21世紀(jì)頭十年的早期被開發(fā)。
在2003年,，輝瑞收購(gòu)了Pharmacia公司,，生物技術(shù)公司Sugen的所有者，Cui博士就是在這里做了關(guān)于Xalkori的早期研究,。研究人員試圖阻止一種稱為c-Met的蛋白,，該蛋白被認(rèn)為在癌癥腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮了重要作用。他們偶然發(fā)現(xiàn)了一種能與c-Met自發(fā)連接的分子,，并合成了一些原型分子,。
不過，即使進(jìn)一步提純,，這些原型分子依舊沒有具備這些功能,，如避免體內(nèi)快速代謝。"需要把它制成一個(gè)可行的藥物",，Cui博士說,。
科學(xué)家們開始向結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)求助。研究人員把一個(gè)和c-Met蛋白連接的原型分子進(jìn)行結(jié)晶,，發(fā)射X-射線,，并使用計(jì)算機(jī)推導(dǎo)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及原型分子與蛋白結(jié)合的方式，就像鑰匙開鎖一樣,。
他們把結(jié)果用電郵發(fā)給Cui博士,，她開始試圖找出一個(gè)全新的分子，能夠與c-Met蛋白結(jié)合并且具備成為藥物的特質(zhì),。這是很困難的,，Cui博士回憶說。新的分子要連接到一個(gè)科學(xué)家們從未預(yù)料到的位點(diǎn)上,，它需要被擠壓到一個(gè)狹小的空間,。Cui博士說，她發(fā)現(xiàn)自己一刻不停的試圖解決這一難題,。
2002年5月,，經(jīng)過5個(gè)月的思考，Cui博士在家里看她的兩個(gè)女兒玩耍時(shí),，得出了這一設(shè)計(jì),。第二天早上，她把設(shè)計(jì)的草圖交給了老板,。不久,，同事們就在計(jì)算機(jī)上模擬了化合物，并在試管中做進(jìn)一步的研究,。幾周之內(nèi),，Sugen公司決定,，嘗試把這個(gè)分子制成藥物。截止2003年2月,，動(dòng)物試驗(yàn)表明,，這種分子可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在輝瑞的收購(gòu)之后,，那里的研究人員進(jìn)一步提純,、合成和研究該分子，直到Xalkori準(zhǔn)備好進(jìn)行人體試驗(yàn),。
結(jié)果表明,，Xalkori，化學(xué)名crizotinib ,，可以結(jié)合并阻滯一種腫瘤引發(fā)蛋白,，被稱為ALK，也包括c-Met蛋白,。 Xalkori去年被批準(zhǔn)治療通過ALK蛋白遺傳阻礙引發(fā)的非小細(xì)胞肺癌,。研究人員仍然在探測(cè)它對(duì)其他c-Met蛋白相關(guān)癌癥的作用。（生物谷Bioon.com）
(原文作者JONATHAN D. ROCKOFF)
