國(guó)際制藥企業(yè)對(duì)亞胺培南/西司他丁鈉的壟斷終于被打破。
有“抗生素最后一道防線”之稱的亞胺培南/西司他丁鈉,，是目前抗重癥感染的首選藥物,。1979年,，由美國(guó)默沙東公司（在美國(guó)名為“默克”公司）研制成功后，一直壟斷國(guó)際市場(chǎng),。
30多年后,，浙江工業(yè)大學(xué)聯(lián)合浙江海正藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“海正藥業(yè)”）將這一局面打破。這依賴于他們共同完成的“亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)—酶法合成關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)”項(xiàng)目,。
4月2日,，項(xiàng)目第一完成人、浙江工業(yè)大學(xué)生物與環(huán)境工程學(xué)院院長(zhǎng)鄭裕國(guó)教授在北京出差時(shí)接受了《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者的采訪,。他談起了這場(chǎng)角逐背后的科研故事,。
“我們和海正藥業(yè)合作已經(jīng)有20多年。” 鄭裕國(guó)說(shuō),，上個(gè)世紀(jì)90年代初,，沈寅初院士將自己發(fā)明的阿維菌素技術(shù)轉(zhuǎn)讓給海正藥業(yè)，并由海正藥業(yè)推向了產(chǎn)業(yè)化,，這為雙方今后的合作開(kāi)了一個(gè)好頭,，此后雙方經(jīng)常走動(dòng),。
“后來(lái)我們到海正藥業(yè)去，他們老總就提出想做亞胺培南/西司他丁鈉,。”鄭裕國(guó)說(shuō),，這次合作最初就源于海正藥業(yè)的這個(gè)技術(shù)需求。
亞胺培南/西司他丁鈉是碳青霉烯類抗生素的主要品種,，有比較好的市場(chǎng)前景,。當(dāng)時(shí)生產(chǎn)巨頭美國(guó)默克公司主要用化學(xué)合成方法生產(chǎn)，環(huán)境污染比較大,，而浙江處于沿海區(qū)域,，并不適合采用化學(xué)法，另一方面用化學(xué)法生產(chǎn)整體收率也不高,。
“我們想用酶法來(lái)做,。”鄭裕國(guó)說(shuō)，“我們?cè)谏锎呋矫嬗泻軓?qiáng)的技術(shù)基礎(chǔ),。”
“以前就和他們有一些合作,，鄭教授在這個(gè)領(lǐng)域做得很不錯(cuò)，所以就跟他們一起合作了,。”海正藥業(yè)副總經(jīng)理朱康勤接受《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者電話采訪時(shí)說(shuō),。
合作就這樣定了下來(lái)。海正藥業(yè)答應(yīng)投入經(jīng)費(fèi),，讓鄭裕國(guó)他們?nèi)プ鰧?shí)驗(yàn)室小試,。但鄭裕國(guó)他們也不敢向海正藥業(yè)打包票一定能成功。假如不成功該怎么辦,？
“不成功那也沒(méi)關(guān)系,，畢竟這是個(gè)探索的問(wèn)題。”海正藥業(yè)方面則打消了他們的憂慮,。
“他們能寬容失敗,。”鄭裕國(guó)說(shuō)。
“小的失敗,，大的失敗都是可能的,，這沒(méi)關(guān)系。”對(duì)于合作方可能的失敗,，朱康勤說(shuō),，“科學(xué)嘛，允許失敗,，不可能個(gè)個(gè)都能成,。”
但海正藥業(yè)方面希望他們能開(kāi)發(fā)一個(gè)平臺(tái)技術(shù)，如果這項(xiàng)技術(shù)不能成功用于這個(gè)產(chǎn)品上,，還可以轉(zhuǎn)移到另一個(gè)產(chǎn)品,。
2000年前后,，鄭裕國(guó)帶著團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了研發(fā)工作。盡管他們?cè)谏锎呋矫嬗泻軓?qiáng)的技術(shù)基礎(chǔ),，但在研究過(guò)程中還是碰到了不少難題,。
例如在亞胺培南/西司他丁鈉手性前體合成問(wèn)題上——這是其生產(chǎn)的核心技術(shù),，他們決定開(kāi)發(fā)新型生物催化技術(shù),，而關(guān)鍵問(wèn)題是要找到合適的生物催化劑產(chǎn)生菌。
頭幾年,，他們大海撈針?biāo)频膶ふ疫@個(gè)至關(guān)重要的菌,，一直找不到好的突破方法。直到建立了一種高效,、靈敏的微生物篩選方法,。
有了這個(gè)“篩子”，他們迅速地從全國(guó)各地采回的5000多份土樣中,，篩選到了一株新的細(xì)菌,，這種細(xì)菌能產(chǎn)生立體選擇性酰胺酶，從而一舉攻克了整個(gè)工藝的最大難題,。
“到2004~2005年左右我們就到企業(yè)開(kāi)展中試,。”鄭裕國(guó)說(shuō)，這時(shí)海正藥業(yè)的技術(shù)人員和他們一起合作,，建立生產(chǎn)線,。
2006年，亞胺培南/西司他丁鈉獲得新藥證書(shū),。接下來(lái)重心轉(zhuǎn)移到了亞胺培南/西司他丁鈉的產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā),。經(jīng)過(guò)后續(xù)的工作，海正藥業(yè)已建成年產(chǎn)5噸亞胺培南/西司他丁鈉生產(chǎn)線,。通過(guò)化學(xué)—酶法合成新工藝,，亞胺培南/西司他丁鈉摩爾總收率達(dá)到21％和35％以上。
由7位專家組成,，南京工業(yè)大學(xué)校長(zhǎng),、中國(guó)工程院院士歐陽(yáng)平凱擔(dān)任主任的鑒定委員會(huì)認(rèn)為，該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化實(shí)現(xiàn)了高端抗生素制造關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化,，提高了國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力,。項(xiàng)目總體技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。是“手性生物催化與化學(xué)合成結(jié)合在我國(guó)制藥工程領(lǐng)域成功應(yīng)用的范例”,。
目前,，海正藥業(yè)亞胺培南/西司他丁鈉及其關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)規(guī)模達(dá)到了國(guó)內(nèi)最大、生產(chǎn)成本國(guó)內(nèi)外最低,，質(zhì)量超過(guò)歐洲藥典（EP6.0）和美國(guó)藥典（USP32）標(biāo)準(zhǔn),。其亞胺培南/西司他丁鈉出口份額已占我國(guó)該品種原料藥出口量90%以上,，制劑已經(jīng)逐漸替代美國(guó)默克公司的進(jìn)口產(chǎn)品進(jìn)入臨床使用。
