今年以來,，關(guān)于支架問題的各種聲音充斥于各大心血管會議，各種相關(guān)報道覆蓋了專業(yè)媒體乃至大眾媒體的版面，對與錯,，停滯與發(fā)展……美國《循環(huán)》雜志近期刊發(fā)了重量級的文章——Drug-Eluting Stents “Deliver Heartburn” How Do We Spell Relief Going Forword？ 藥物支架 引發(fā)心痛 “突破性”的技術(shù)可能在上市后產(chǎn)生非常突出的,、或令人意想不到的作用,，尤其是其在大規(guī)模患者人群中的市場滲透速度超過了臨床知識的進展時,。雖然高端會議或新聞媒體的報道,，會使大家關(guān)注這類新技術(shù)，但歸根結(jié)底它們是屬于有關(guān)安全性,、有效性的嚴謹?shù)目茖W(xué)問題,。這些技術(shù)需要透明的公眾渠道，幫助醫(yī)生和患者決定如何使用,、何時使用這些技術(shù),。鑒于此，美國FDA曾于2006年12月召開了為期2天的關(guān)于藥物洗脫支架（DES）血栓癥的咨詢討論會議。 2003至2004年,，有關(guān)DES安全性的問題引起關(guān)注,，有報道指出，DES可能會引起雖然罕見但非常嚴重的支架植入后血栓形成,。自此以后,，DES的安全性引起了業(yè)界以及公眾的廣泛關(guān)注。2006年春,，在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學(xué)會上,，有關(guān)DES增加支架血栓形成幾率的報道，引發(fā)了媒體鋪天蓋地的報道,，其中最為醒目的是《華爾街雜志》的頭條——“藥物洗脫支架引發(fā)心痛”,。雖然該文章并沒有特意指出這個結(jié)論究竟出自安放支架后出現(xiàn)心痛的患者、心臟病學(xué)專家,、DES生產(chǎn)商,、FDA還是《華爾街雜志》本身，但事實上,，關(guān)于DES的問題觸及到以上所有方面,。 FDA小組2006年底的這次會議，通過綜述目前所能獲得的信息,，總結(jié)了DES相對于裸金屬支架（BMS）的安全性和有效性,，且這些優(yōu)勢是可以寫入產(chǎn)品標簽的。同時,，F(xiàn)DA小組還指出,，按照美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/心血管造影及介入?yún)f(xié)會推薦的雙重抗凝血治療方案（DAP治療方案），治療了一年以上的病人出血風(fēng)險較低,。FDA也表示將密切關(guān)注DES的安全性問題,。此外，F(xiàn)DA指出有一些具體問題現(xiàn)在還得不到明確回答,，比如產(chǎn)品說明之外的用法是否會增加血栓形成發(fā)生幾率,、抗血小板治療的最適療程等等。 評估過程 走向澄清 FDA小組商議的結(jié)果出來后,，F(xiàn)DA,、臨床醫(yī)生和企業(yè)就如何最好地解釋并實施小組的建議進行了交流。企業(yè),、研究機構(gòu)和研究者應(yīng)當通力協(xié)作,，繼續(xù)收集并提供科學(xué)公正的、新的,、長期來自病人的資料和數(shù)據(jù),。該領(lǐng)域的幾個重要雜志也加快發(fā)表了相關(guān)研究的結(jié)果,。例如，至2007年8月,，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》共登出了7篇關(guān)于DES研究結(jié)果的論文,，其中包括5篇同行評議科學(xué)分析報告，均納入了大量的患者,，且病人隨訪時間都超過之前的研究,。這些結(jié)果由于都來自回顧性分析，所以均存在一定的局限性,。這些報告都是來自過去研究的結(jié)果,，基于從事物好的一面來觀察研究，在許多情況下是從企業(yè),、研究院或咨詢專家的角度來研究,。很明顯，這些研究中所包含的信息并不適合現(xiàn)在和將來的多方需要,。例如,，任何一個報告中，關(guān)于在隨機群組中,，對現(xiàn)實病人的復(fù)雜狀況下其對DAP治療或治療中斷的實際依從性的數(shù)據(jù)都很少,。所以，雖然《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在回顧分析DES的安全性方面進行了很多努力,，但是也指出了回顧性數(shù)據(jù)采集的潛在風(fēng)險,。在這5篇報道中有4篇都提到了相同的臨床試驗，但報道方式不同,。在新的分析結(jié)果有導(dǎo)致事情更加混亂而不是澄清問題時,，我們就要考慮到底對過去的認識到何種程度才算達到極限。從這一點來說,，我們應(yīng)該更明確地關(guān)注如何使該領(lǐng)域的研究得以繼續(xù)進展。 后續(xù)研究 結(jié)果關(guān)鍵 研究繼續(xù)進展對臨床醫(yī)生,、研究人員,、權(quán)威咨詢機構(gòu)和企業(yè)來說是2007年的首要任務(wù)。將來的目標可以從以下3個方面考慮：①對于已經(jīng)永久植入被批準的DES支架平臺的患者,，應(yīng)給予最好的護理,。②對于需要接受支架治療的患者，應(yīng)最好地利用現(xiàn)有被批準的DES平臺,。③對于新的,、在研的DES平臺，應(yīng)該用最好的方法評價其安全性和有效性,。 沒有一種醫(yī)療器械是完全安全的,，醫(yī)療器械的應(yīng)用應(yīng)在有效性和安全風(fēng)險之間達到一定的臨床平衡,。關(guān)于DES應(yīng)在以下幾個方面達到平衡：再狹窄或血管再通的發(fā)生與支架血栓形成之間的平衡；或者與內(nèi)科治療,、旁路手術(shù)相比,，利用支架進行血管形成術(shù)能否達到預(yù)期效果。這些對于醫(yī)生,、學(xué)術(shù)團體乃至病人來說都是一個基本的判斷,。但是，如何精確地測定臨床不良事件的發(fā)生率,，尤其是罕見但非常嚴重的事件,，例如支架血栓，仍是一個挑戰(zhàn),，而且應(yīng)引起各界的關(guān)注,，包括權(quán)威咨詢機構(gòu)。 對于正在用或者即將使用已經(jīng)獲批的DES支架平臺的患者,，F(xiàn)DA將會重新謹慎地評價DES的標簽,，以確保提供給醫(yī)生和患者的信息都是最新、最準確,、盡可能最多的,。對醫(yī)療產(chǎn)品的標簽進行監(jiān)督是FDA一個強有力的工具，用以確保提供給使用者的信息是有據(jù)可查和綜合性的,。標簽也是代理商進行評價,、廣告宣傳的基礎(chǔ)。標簽應(yīng)該及時更新,，反映出最新的屬實的信息,。 評價方法 面臨突破 隨著時間的過去，DES產(chǎn)品發(fā)展到產(chǎn)品周期的更高階段,，對風(fēng)險及利益的評價最終可能使大量的數(shù)據(jù)或縱向的分析轉(zhuǎn)向低負荷的RCT,，或者在不實行RCT時回答特定的DES安全性和可行性的問題。 DES研究繼續(xù)發(fā)展的一個重要方面是,，認識到這些器械的安全使用是與用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物（如噻氯匹啶或氯吡格雷）進行DAP治療直接相關(guān)的,，雖然這種關(guān)系在支架植入早期就建立了，但DAP治療使用的最適時間仍不是很清楚,，且在不同的DES平臺中有所不同?，F(xiàn)在我們已經(jīng)認識到要進一步發(fā)展DES，病人教育,、病人順應(yīng)性的詳細文件記錄,、是否中斷治療、病人在中斷治療期間的護理策略都很重要,。 從另一個層面來說,，將藥物和器械結(jié)合起來可以產(chǎn)生更多的具有創(chuàng)新性的產(chǎn)品,。這就意味著FDA必須強化它的自身內(nèi)部合作，以確保這類產(chǎn)品能被順利地評估,，不會造成人力,、物力的重復(fù)使用。 FDA將會繼續(xù)進行冠狀動脈疾病的病理生理學(xué),、針對DES的生物反應(yīng),、其它治療方案、其它復(fù)合物的設(shè)計,、生產(chǎn)及與DES應(yīng)用相關(guān)方面的研究,。FDA將通過關(guān)鍵通道行動和醫(yī)療器械監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合企業(yè)和科研機構(gòu)共同推進該領(lǐng)域發(fā)展,，從而在這個基礎(chǔ)上制定有效的相關(guān)政策,。 如何建立新的DES評價系統(tǒng) 建立對新的DES平臺的評價系統(tǒng)時，很難從臨床以及其他方面了解到與DES血栓有關(guān)的少見不良事件的特點,。這些不良反應(yīng)通常是首次出現(xiàn)在上市后,、以及越來越多的不同患者使用之后，而不是在最初的臨床研究中,。由于所生產(chǎn)的器械質(zhì)量的穩(wěn)定性不同,、臨床手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)不同，所收集的患者資料的質(zhì)量及對病人資料的利用情況不同,，所以導(dǎo)致應(yīng)用的復(fù)雜性出現(xiàn),。支架血栓形成還可能受患者個體的生物學(xué)特征差異、使用的DES結(jié)構(gòu)（包括支架的材料,、藥物以及金屬支架平臺）的影響,，隨著時間的過去，很難確定不良反應(yīng)是支架血栓本身所致,，還是潛在的冠狀動脈疾病或與之相關(guān)的并發(fā)癥的進展所致,。 加強DES上市前后的研究 這些復(fù)雜因素導(dǎo)致評價新的DES在安全性和療效方面是否優(yōu)于已有的治療方法時，存在很大的難度,。DES平臺非常復(fù)雜,，而且工作重復(fù)性大。DES被歸為第Ⅲ類醫(yī)療器械需要滿足以下幾個要求：①在上市前完成所需研究報告,；②上交年度報告、不良反應(yīng)報告,、以及上市的研究數(shù)據(jù),；③如果醫(yī)療器械或其使用標簽有重大改變，則應(yīng)對其上市前的補充申請進行批準,。FDA對醫(yī)療器械“總的產(chǎn)品周期”的調(diào)控方式,，反映了FDA期望一種或者一類醫(yī)療器械的新數(shù)據(jù)和新知識都能應(yīng)用到未來的研究和開發(fā)中,，并可用于相關(guān)規(guī)定的更新。DES批準所需要的實驗室設(shè)備,、動物實驗以及臨床研究等資料都是由BMS公司提供,，利用藥物洗脫系統(tǒng)軟件分析所得到的藥理學(xué)的數(shù)據(jù)，加上我們從實際經(jīng)驗的推斷從而形成的,。在該領(lǐng)域的發(fā)展,，需要我們今天對這類化學(xué)合成物有更多了解。 此外,，F(xiàn)DA將會對用于確定DES安全性和有效性所必需的資料進行重新評價,，包括DES上市時的、以及廣泛使用時的資料,。這并不意味目前進行的研究將會被廢棄或者未來的規(guī)定“門檻”會有所改變,，這只是表明相關(guān)的新問題需要在合理的科學(xué)原則下進行考慮。FDA認為,，我們應(yīng)該仔細考慮如何更好地定義支架血栓形成的風(fēng)險性,，以及如何減少在超過使用期限的病人中的再狹窄情況出現(xiàn)。這些問題可以通過上市前和上市后的縝密研究來解決,，這些研究的最終目標是設(shè)計綜合的臨床計劃來達到產(chǎn)品的利用度與病人安全性之間的平衡,。 統(tǒng)一定義、統(tǒng)一評價標準 上市前許可評價一般需要使用隨機臨床試驗（RCT）,。DES的RCT應(yīng)基于目前知識上仔細,、科學(xué)的統(tǒng)計學(xué)分析。目前從DES的RCT試驗中所獲得數(shù)據(jù)的分析,，應(yīng)該為我們提供安全性和有效性的選擇,、定義和功效評價方面的信息。學(xué)術(shù)聯(lián)合會對于FDA小組和多數(shù)刊物提出的DES轉(zhuǎn)歸的最終定義是贊同的,。對這一系列相關(guān)情況采用一致的定義——支架血栓形成可能性,、支架血栓形成很大可能性、明確的血栓支架形成,，這幾個概念作用非常大,，雖然這些定義在現(xiàn)實應(yīng)用中，由于如何使用而存在敏感性或特異性的局限,，但FDA小組明確了臨床試驗及病例報道中這些最終定義的使用,。由于上市后少見的或不期望出現(xiàn)的事件的出現(xiàn)，使用統(tǒng)一的定義對于觀察安全信號和其源頭的機理性的評價是很重要的——在這一點上就如同對“冒煙”和“著火”的描述一樣,。 選擇適當?shù)男?yīng)終點對DES的有效評價也很關(guān)鍵,。根據(jù)有關(guān)支架的特點、使用程序特點和病人個體差異間復(fù)雜相互作用的最新文獻通報來看,，利用血管造影方法來評價的效率偏低,。最近的一些關(guān)于死亡和心肌梗死的分析結(jié)合了界標分析,，有助于理解一些特殊處理的群體是否存在易發(fā)病的時間限制問題，同時還為回顧性分析提供了有用的信息,，并可以考慮在以后的試驗設(shè)計中采用,。血管造影和血管內(nèi)超聲作為血管對DES植入物反應(yīng)的生物標記，比其作為評價DES效率的替代標準作用更大,。（編譯 黃艷）
