近10年來,，國內(nèi)外各種抗癲癇新藥陸續(xù)問世,，并被批準(zhǔn)在臨床上使用,。但由于這些藥物在建立血藥濃度與治療效果之間的相關(guān)性方面，還缺乏系統(tǒng)性的研究,。因此臨床上的應(yīng)用爭議較大,。本文重點(diǎn)介紹加巴噴丁、拉莫三嗪,、奧卡西平,、托吡酯、氨己烯酸及唑尼沙胺等藥物的最新臨床研究情況,。
??加巴噴丁(gabapentin)：該藥的具體構(gòu)效關(guān)系仍不清楚,，可能與敏感性鈣通道的輔助亞單位相互作用有關(guān)。該藥在消化道中吸收較快,，單劑量口服后達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)-3小時(shí),；口服不受食物影響，絕對(duì)生物利用度約為60％,，但與抗酸藥物同服時(shí)生物利用度將降低至 24％,。其吸收動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為隨著劑量的增加,，生物利用度以劑量依賴的方式減少，這可能是由藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)達(dá)到飽和引起的,。該藥不與血漿蛋白結(jié)合,，也不被代謝，以原形由腎排泄,，單劑量口服的消除半衰期為5小時(shí)-7小時(shí),。腎功能損害者的藥物排泄量減少，血藥濃度增加,。該藥與其它藥物無明顯的藥物動(dòng)力學(xué)方面的相互作用,。
??拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用機(jī)制為阻斷電壓依賴的鈉通道，并抑制興奮性氨基酸的釋放,。該藥在消化道中易被吸收,，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)-3小時(shí)；生物利用度高,，血漿蛋白結(jié)合率約為 55％,；主要代謝物與葡萄糖酸結(jié)合后排出，消除半衰期在14小時(shí)～50小時(shí)之間(平均為25小時(shí)),。苯妥英鈉,、卡馬西平、苯巴比妥等可誘導(dǎo)其代謝,，從而顯著縮短其半衰期,，合用時(shí)的半衰期在8小時(shí)～33小時(shí)之間 (平均為15小時(shí))。相反,，丙戊酸可抑制其代謝,，延長其半衰期為30小時(shí)～90小時(shí)(平均為60小時(shí))。該藥的清除率(CL)隨年齡增長而下降,，但妊娠期的CL則明顯增加,。
??奧卡西平(oxcarbazepine)：該藥與卡馬西平一樣也能阻斷電壓依賴的鈉通道，在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝物而起效,。母藥易被消化道吸收,，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1小時(shí)～2.5小時(shí),，蛋白結(jié)合率為67％,；而其活性代謝物的達(dá)峰時(shí)間約為8小時(shí)，半衰期為8小時(shí)～10小時(shí),，蛋白結(jié)合率為38％(因而其結(jié)合部位處的藥物相互作用小),。母藥和活性代謝物在體內(nèi)主要以非氧化反應(yīng)清除。該藥的有效血藥濃度為3mg／L～32mg／L(平均為17．4mg／L),，當(dāng)血藥濃度達(dá)到35mg／L～40mg／L時(shí),，出現(xiàn)副反應(yīng)較多,。
??托吡酯(topiramate)：托吡酯有多個(gè)作用機(jī)制，如阻斷電位依賴的鈉通道,、增加氨基丁酸(GABA)受體作用等,；單劑量口服達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)、4小時(shí),。該藥如與食物同服會(huì)延遲吸收,，但吸收量不減少；血藥濃度與劑量呈線性相關(guān),，消除半衰期約為20小時(shí)～30小時(shí),；血漿蛋白結(jié)合率為15％，與紅細(xì)胞呈飽和性低容量結(jié)合,。
??氨己烯酸(vigabatrin)：該藥能不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,，減少 GABA降解，提高神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)的濃度,，口服后達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí),。該藥以劑量依賴方式增加腦脊液中GABA的濃度，不與血漿蛋白結(jié)合,。以原形從尿中排出,，消除半衰期為6小時(shí)～8小時(shí)。另外該藥為外消旋化合物,，僅S—對(duì)映體有活性作用,，而且不同對(duì)映體的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征也不同。
??唑尼沙胺(zonisamide)：該藥能阻斷電壓依賴的鈉通道和T型鈣通道,，也是較弱的碳酸酐酶抑制劑,。口服后達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)～7小時(shí),，吸收較完全,。血漿蛋白結(jié)合率為40％～ 60％,，蓄積于紅細(xì)胞內(nèi),，主要在體內(nèi)代謝，消除半衰期約為60小時(shí),。另外,，由于存在藥物相互作用和個(gè)體差異以及藥效和副反應(yīng)重疊的現(xiàn)象，所以唑尼沙胺需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM),，其有效血藥濃度為 7mg／L～40mg／L,，臨床應(yīng)用以20mg／ L～30mg／L為佳。
??Tiagabine：該藥的作用機(jī)制是抑制GABA在突觸間隙的重吸收,?？诜撍幬蛰^快,，達(dá)峰時(shí)間小于1小時(shí)，但與食物同服時(shí)會(huì)延遲,，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)96％,；可被丙戊酸、水楊酸,、萘普生等藥置換,，主要由體內(nèi)代謝；消除半衰期為4小時(shí)～13小時(shí)(于均為7小時(shí)),，如與肝藥酶同用則縮短半衰期,。
??Levetiracetam：該藥具有較強(qiáng)的抗癲癇作用，對(duì)局部和全身性大發(fā)作均有效,。但其結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗顛癇藥物不同,，作用機(jī)制還不完全明了。Levetiracetam的治療指數(shù)大,，有效量和中毒量相差甚遠(yuǎn),，長期用藥也無耐藥性或停藥綜合癥出現(xiàn)。其藥動(dòng)學(xué)吸收與劑量呈線性相關(guān),，口服后吸收率在95％以上,，生物利用度近100％，達(dá)峰時(shí)間約1小時(shí),?？诜?(每日2次)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，持續(xù)時(shí)間約2天,，穩(wěn)態(tài)濃度約為23mg／L,。食物對(duì)其無影響，因而飯前飯后服均可,?？顾釀┤鐨溲趸X、碳酸鈣也不影響其吸收,；易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織的細(xì)胞外液和腦脊液,，藥物濃度接近血濃度，血漿結(jié)合率小于10％,。
??加巴噴丁(gabapentin)：該藥的具體構(gòu)效關(guān)系仍不清楚,，可能與敏感性鈣通道的輔助亞單位相互作用有關(guān)。該藥在消化道中吸收較快,，單劑量口服后達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)-3小時(shí),；口服不受食物影響，絕對(duì)生物利用度約為60％,，但與抗酸藥物同服時(shí)生物利用度將降低至 24％,。其吸收動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為隨著劑量的增加,，生物利用度以劑量依賴的方式減少，這可能是由藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)達(dá)到飽和引起的,。該藥不與血漿蛋白結(jié)合,，也不被代謝，以原形由腎排泄,，單劑量口服的消除半衰期為5小時(shí)-7小時(shí),。腎功能損害者的藥物排泄量減少，血藥濃度增加,。該藥與其它藥物無明顯的藥物動(dòng)力學(xué)方面的相互作用,。
??拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用機(jī)制為阻斷電壓依賴的鈉通道，并抑制興奮性氨基酸的釋放,。該藥在消化道中易被吸收,，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)-3小時(shí)；生物利用度高,，血漿蛋白結(jié)合率約為 55％,；主要代謝物與葡萄糖酸結(jié)合后排出，消除半衰期在14小時(shí)～50小時(shí)之間(平均為25小時(shí)),。苯妥英鈉,、卡馬西平、苯巴比妥等可誘導(dǎo)其代謝,，從而顯著縮短其半衰期,，合用時(shí)的半衰期在8小時(shí)～33小時(shí)之間 (平均為15小時(shí))。相反,，丙戊酸可抑制其代謝,，延長其半衰期為30小時(shí)～90小時(shí)(平均為60小時(shí))。該藥的清除率(CL)隨年齡增長而下降,，但妊娠期的CL則明顯增加,。
??奧卡西平(oxcarbazepine)：該藥與卡馬西平一樣也能阻斷電壓依賴的鈉通道，在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝物而起效,。母藥易被消化道吸收,，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1小時(shí)～2.5小時(shí),，蛋白結(jié)合率為67％,；而其活性代謝物的達(dá)峰時(shí)間約為8小時(shí)，半衰期為8小時(shí)～10小時(shí),，蛋白結(jié)合率為38％(因而其結(jié)合部位處的藥物相互作用小),。母藥和活性代謝物在體內(nèi)主要以非氧化反應(yīng)清除。該藥的有效血藥濃度為3mg／L～32mg／L(平均為17．4mg／L),，當(dāng)血藥濃度達(dá)到35mg／L～40mg／L時(shí),，出現(xiàn)副反應(yīng)較多,。
??托吡酯(topiramate)：托吡酯有多個(gè)作用機(jī)制，如阻斷電位依賴的鈉通道,、增加氨基丁酸(GABA)受體作用等,；單劑量口服達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)、4小時(shí),。該藥如與食物同服會(huì)延遲吸收,，但吸收量不減少；血藥濃度與劑量呈線性相關(guān),，消除半衰期約為20小時(shí)～30小時(shí),；血漿蛋白結(jié)合率為15％，與紅細(xì)胞呈飽和性低容量結(jié)合,。
??氨己烯酸(vigabatrin)：該藥能不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,，減少 GABA降解，提高神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)的濃度,，口服后達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí),。該藥以劑量依賴方式增加腦脊液中GABA的濃度，不與血漿蛋白結(jié)合,。以原形從尿中排出,，消除半衰期為6小時(shí)～8小時(shí)。另外該藥為外消旋化合物,，僅S—對(duì)映體有活性作用,，而且不同對(duì)映體的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征也不同。
??唑尼沙胺(zonisamide)：該藥能阻斷電壓依賴的鈉通道和T型鈣通道,，也是較弱的碳酸酐酶抑制劑,。口服后達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)～7小時(shí),，吸收較完全,。血漿蛋白結(jié)合率為40％～ 60％,，蓄積于紅細(xì)胞內(nèi),，主要在體內(nèi)代謝，消除半衰期約為60小時(shí),。另外,，由于存在藥物相互作用和個(gè)體差異以及藥效和副反應(yīng)重疊的現(xiàn)象，所以唑尼沙胺需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM),，其有效血藥濃度為 7mg／L～40mg／L,，臨床應(yīng)用以20mg／ L～30mg／L為佳。
??Tiagabine：該藥的作用機(jī)制是抑制GABA在突觸間隙的重吸收,?？诜撍幬蛰^快,，達(dá)峰時(shí)間小于1小時(shí)，但與食物同服時(shí)會(huì)延遲,，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)96％,；可被丙戊酸、水楊酸,、萘普生等藥置換,，主要由體內(nèi)代謝；消除半衰期為4小時(shí)～13小時(shí)(于均為7小時(shí)),，如與肝藥酶同用則縮短半衰期,。
??Levetiracetam：該藥具有較強(qiáng)的抗癲癇作用，對(duì)局部和全身性大發(fā)作均有效,。但其結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗顛癇藥物不同,，作用機(jī)制還不完全明了。Levetiracetam的治療指數(shù)大,，有效量和中毒量相差甚遠(yuǎn),，長期用藥也無耐藥性或停藥綜合癥出現(xiàn)。其藥動(dòng)學(xué)吸收與劑量呈線性相關(guān),，口服后吸收率在95％以上,，生物利用度近100％，達(dá)峰時(shí)間約1小時(shí),?？诜?(每日2次)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，持續(xù)時(shí)間約2天,，穩(wěn)態(tài)濃度約為23mg／L,。食物對(duì)其無影響，因而飯前飯后服均可,?？顾釀┤鐨溲趸X、碳酸鈣也不影響其吸收,；易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織的細(xì)胞外液和腦脊液,，藥物濃度接近血濃度，血漿結(jié)合率小于10％,。
