摘要 目的：闡明手性藥物相互作用的概念及其研究的臨床意義,。方法：綜述近幾年手性藥物相互作用的研究狀況和研究方法。結(jié)果：一些消旋體藥物的對(duì)映體與對(duì)映體,、對(duì)映體與其它并用藥物之間在藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)上發(fā)生了相互作用,。其中有些手性相互作用在臨床上被視為是有益的，有些則引起藥物不良反應(yīng),。遺傳多態(tài)性和年齡相關(guān)性在手性相互作用中也有發(fā)生,。結(jié)論：手性藥物相互作用的研究能更深入地理解或積極地預(yù)期一些藥物相互作用，為臨床合理用藥提供依據(jù),。
關(guān)鍵詞 對(duì)映體,；相互作用；手性藥物,；立體選擇性
近年來(lái),，藥物手性的臨床意義已引起了人們的注意。手性藥物的開發(fā)已成為國(guó)際熱點(diǎn),。世界正在開發(fā)的1200種新藥中有三分之一是手性藥物,。手性藥物有的以消旋體(racemate)形式上市，有些以單一對(duì)映體(enantiomer)上市,。在臨床應(yīng)用中必然涉及到相互作用的問(wèn)題,。由于沒有認(rèn)識(shí)到手性藥物各對(duì)映體的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)行為可能不同，所以以往相互作用的研究中常常將消旋體藥物當(dāng)作單一化合物來(lái)處理,，由此得出的結(jié)論與療效或不良反應(yīng)的發(fā)生有時(shí)不一致,，甚至?xí)e(cuò)誤地指導(dǎo)臨床用藥,。手性藥物相互作用(chiral drug interaction)包括消旋體藥物對(duì)映體之間的相互作用、對(duì)映體與其它并用藥物的相互作用,。研究相互作用中對(duì)映體處置過(guò)程的變化規(guī)律,，從而深層次地認(rèn)識(shí)一些藥物相互作用的機(jī)制，或積極預(yù)期一些藥物相互作用的發(fā)生,，為臨床合理用藥提供依據(jù),。
1 對(duì)映體-對(duì)映體相互作用
1.1 藥效學(xué)相互作用
一些二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對(duì)映體之間有拮抗作用。Bay k8644系列的S-對(duì)映體對(duì)L型電壓依賴性鈣通道有強(qiáng)激動(dòng)劑作用,，而R-體是其競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑［1］,。S-美沙酮能顯著減弱其手性異構(gòu)體的縮瞳作用和對(duì)呼吸的影響。拮抗作用的機(jī)制主要是競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合位置,。
對(duì)映體之間作用也有產(chǎn)生協(xié)同作用的,，如茚達(dá)立酮類利尿藥R-體有利尿活性和滯留尿酸的不良反應(yīng)，而S-體有利尿酸尿作用,，可拮抗R-體引起的不良反應(yīng)。(-)/(+)的最佳配比為1∶4或1∶8,。這個(gè)例子說(shuō)明若一對(duì)映體能增加另一對(duì)映體的治療效率,，可以考慮將兩者混合使用，但兩者的配比應(yīng)最佳化［2］,。另一個(gè)對(duì)映體之間互補(bǔ)的例子是多巴酚丁胺,，其左旋體為α受體激動(dòng)劑，對(duì)β受體激動(dòng)作用較輕微,；而右旋體為β受體激動(dòng)劑,，對(duì)α受體激動(dòng)作用較輕微。因此消旋體給藥能增加心肌收縮力,，但不加快心率和升高血壓,。
1.2 藥動(dòng)學(xué)相互作用
1.2.1 吸收 對(duì)映體的被動(dòng)吸收無(wú)立體選擇性，但如果有主動(dòng)或受體中介過(guò)程存在,，那將有利于某一對(duì)映體的吸收或兩對(duì)映體吸收發(fā)生競(jìng)爭(zhēng),。手性β-內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢氨芐經(jīng)雙肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收D-對(duì)映體，而L-對(duì)映體則抑制D-對(duì)映體的吸收,。也有文獻(xiàn)報(bào)道(-)-特布他林對(duì)(+)-特布他林的吸收有影響,。
1.2.2 分布 主要機(jī)制是兩對(duì)映體在血清白蛋白(HSA)或α-酸性糖蛋白(AGP)上的結(jié)合發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)。例如,，在大鼠中布洛芬兩對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)同一結(jié)合部位,。任一對(duì)映體與HSA的結(jié)合可被另一對(duì)映體所抑制［3］。R-布洛芬在人體內(nèi)消旋化給藥比單獨(dú)給藥時(shí)清除率高,。羧芐西林各對(duì)映體在HSA的華法林結(jié)合位點(diǎn)上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)［4］,。(+)-R-普萘洛爾競(jìng)爭(zhēng)性地取代活性體(-)-S-普萘洛爾,，導(dǎo)致后者血漿蛋白結(jié)合率下降。在大鼠中的毒性研究發(fā)現(xiàn),，消旋體的毒性比單個(gè)對(duì)映體更強(qiáng)［5］,。抗心律失常藥丙吡胺的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基丙吡胺的對(duì)映體能競(jìng)爭(zhēng)性地取代母體藥物對(duì)映體在酸性糖蛋白上的結(jié)合,。在腎功能欠佳的患者中N-去甲基丙吡胺濃度較高,，導(dǎo)致(+)-丙吡胺游離濃度增高而毒性增加［6］。
1.2.3 代謝 Kroemer等［7］發(fā)現(xiàn)在人體R-普羅帕酮可減弱S-普羅帕酮的代謝清除,。其機(jī)制可能是因?yàn)镽-對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制它們共同的代謝酶CYP2D6,。體外微粒體孵育實(shí)驗(yàn)也證明，R-體能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制S-體的代謝清除,，且抑制常數(shù)小于S-體［8］,。重要的是，S-體血濃的升高和β-阻滯系數(shù)間存在明顯相關(guān)性,。對(duì)映體間的相互作用可導(dǎo)致服用消旋普羅帕酮比等量S-體表現(xiàn)出更明顯的β-受體阻滯作用,。慢代謝型者體內(nèi)普羅帕酮的濃度較高，β-受體阻滯作用較強(qiáng),。R-體對(duì)S-體的代謝清除抑制作用將使其β-受體阻滯性更明顯,，容易引起有關(guān)不良反應(yīng)。
Losigamone (LSG)為一新型抗癲癇藥,。(+)-LSG的代謝產(chǎn)物主要為M1而(-)-LSG的代謝產(chǎn)物為M3,，M4，M5,。(-)-LSG能顯著地抑制M1的生成,，提示兩對(duì)映體之間有相互作用［9］。
單獨(dú)給藥時(shí),，R-尼群地平與S-尼群地平的口服清除率分別為15.6,，3.4L.min-1。消旋體給藥時(shí),，R-體的口服清除率下降變?yōu)?.6L.min-1,，而S-體口服清除率幾乎不變。Mast等［10］認(rèn)為S-體是R-體的代謝抑制劑,。
最令人驚奇的是華法林對(duì)映體間的相互作用,。Kunze等［11］研究表明，在人體肝臟微粒體中R-體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制S-體的羥化代謝,，相反,，S-體是R-體的弱抑制劑。這增加了藥物相互作用的復(fù)雜性,。一些藥物雖然對(duì)藥理活性強(qiáng)的S-華法林清除無(wú)直接影響,，但若它能抑制R-華法林的清除,，則會(huì)連鎖反應(yīng)似地對(duì)S-華法林的代謝產(chǎn)生有顯著臨床意義的影響。例如,，西咪替丁抑制R-華法林的清除,，而對(duì)S-體幾乎無(wú)影響。但臨床上西咪替丁與華法林并用后能增加華法林的抗凝特性,。然而非活性體R-體的累積不會(huì)導(dǎo)致華法林藥理活性的增強(qiáng),，這個(gè)奇怪的現(xiàn)象可用上述連鎖反應(yīng)似地R-體抑制S-體羥化的機(jī)制來(lái)解釋［12］。
在狗肝微粒體中,，Zileuton的葡醛化反應(yīng)只有S-體才能進(jìn)行,。R-體不能被葡醛化。未綴合的R-體競(jìng)爭(zhēng)性地激活了S-體的葡醛化,。此為第一個(gè)肝藥酶代謝中對(duì)映體激活酶的例子［13］,。而在人和猴肝微粒體中，R-體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了S-體葡醛化,，提示對(duì)映體間的相互作用有種屬差異性,。氧氟沙星對(duì)映體葡醛化反應(yīng)也有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象發(fā)生。
影響肝血流量也會(huì)導(dǎo)致在肝清除環(huán)節(jié)的相互作用,。S-普萘洛爾能使猴肝血流量降低了35%,，故普萘洛爾消旋體給藥后，S-體不僅降低了自身的清除率,，也降低了其R-體的清除率。
理論上認(rèn)為,，若劣對(duì)映體(distomer)副作用很少或無(wú),，且能抑制其優(yōu)對(duì)映體(eutomer)的清除，那么這種相互作用被視為是有益的,，并且臨床上該藥可以以消旋體形式給藥,。不僅可提高活性體的療效，而且也無(wú)必要為開發(fā)一個(gè)純對(duì)映體而投入較大費(fèi)用,。
1.2.4 腎清除 腎清除包括腎小球?yàn)V過(guò),、主動(dòng)分泌和主動(dòng)、被動(dòng)再吸收,。除被動(dòng)再吸收外,，預(yù)期其它過(guò)程可能具對(duì)映體選擇性。這樣對(duì)映體之間就可能發(fā)生相互作用,。文獻(xiàn)報(bào)道特布他林(+)-對(duì)映體在腎小管再吸收過(guò)程中與(-)-對(duì)映體發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)而增加后者的腎清除,。索他洛爾的R-體具有β受體阻滯作用，S-體具有抗心律失常作用,。R-體減少了腎血流量,，故導(dǎo)致消旋體給藥后S-體的系統(tǒng)清除率下降［14］,。提示消旋體索他洛爾用于抗心律失常治療時(shí)，其劑量應(yīng)減少,。
上述提示消旋體藥物給藥時(shí),，不僅應(yīng)考慮對(duì)映體處置的立體選擇性，也應(yīng)該考慮對(duì)映體之間的相互作用,。
2 對(duì)映體-其它藥物相互作用
手性藥物的手性過(guò)程可以被其它藥物所干擾,，但也存在手性藥物干擾其它藥物的可能。
保泰松對(duì)華法林對(duì)映體與血漿蛋白的結(jié)合影響有對(duì)映體選擇性,。在華法林與HSA的混合液中,，游離R-體是S-體濃度的1.22倍，而加入保泰松后,，游離S-體濃度增加更快導(dǎo)致S-體游離濃度是R-體的1.99倍,。機(jī)制為保泰松引起了華法林結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)型變化，從而導(dǎo)致華法林對(duì)映體與HSA的親和力發(fā)生逆轉(zhuǎn)性變化,。另一種解釋是保泰松與華法林的HSA結(jié)合位點(diǎn)并非完全一致,，而是有部分重疊。若結(jié)合率較高的華法林對(duì)映體在重疊區(qū)的親和力較低,，保泰松的加入即會(huì)導(dǎo)致立體選擇性結(jié)合差異發(fā)生變化［15］,。
在消旋體布洛芬存在下，特別是(+)-S-布洛芬使S-醋酸氯羥去甲安定與HSA的結(jié)合顯著增加,。其機(jī)制為不同結(jié)合位置之間發(fā)生了具有協(xié)同作用的變構(gòu)現(xiàn)象,。這是發(fā)生在分布環(huán)節(jié)的一個(gè)特別例子［16］。
在大鼠中合用降血脂藥氯苯丁酯后,，促進(jìn)了R-布洛芬向脂庫(kù)轉(zhuǎn)移,，R-布洛芬的分布容積較對(duì)照組增加3倍，而S-體的分布容積幾乎不變［17］,。
Zileuton與華法林的相互作用也表現(xiàn)出明顯的對(duì)映體選擇性［18］,。R-華法林主要由CYP1A2介導(dǎo)代謝成R-6-羥基華法林，S-華法林由CYP2C9代謝成S-7羥基華法林,。而Zileuton約20%經(jīng)CYP1A2代謝,，由于競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制的存在導(dǎo)致S-華法林的藥動(dòng)學(xué)幾乎不受影響，而R-體血濃顯著升高,。
胺碘酮對(duì)華法林清除的抑制作用具有立體選擇性,。S-華法林受抑制程度遠(yuǎn)大于R-體，其機(jī)制為胺碘酮選擇性地抑制了S-華法林的代謝酶CYP2C9,，結(jié)果導(dǎo)致抗凝血活性顯著增加［19］,。
若并用藥物與活性對(duì)映體經(jīng)共同的代謝酶代謝，而兩者合用又不可避免時(shí)則尤應(yīng)注意劑量的調(diào)整。
鈣通道阻滯劑維拉帕米和尼卡地平對(duì)普萘洛爾的抑制作用有立體選擇性,，非活性體R-體的口服清除率下降更為明顯,，使得兩對(duì)映體的口服清除率差別減少。由于對(duì)活性體S-體的血藥濃度影響較少,，所以合并用藥并未發(fā)生具有臨床意義的相互作用［20～21］,。若發(fā)生類似的藥動(dòng)學(xué)變化，但非活性體的毒性較大,，這樣不良反應(yīng)就有可能發(fā)生,。
人肝微粒體孵育試驗(yàn)表明，維拉帕米能抑制美托洛爾的α-羥化反應(yīng)和O-去甲基化反應(yīng),，但對(duì)α-羥化反應(yīng)的抑制無(wú)對(duì)映體選擇性,，而對(duì)O-去甲基化反應(yīng)的抑制有對(duì)映體選擇性，(R)-(+)-美托洛爾的受抑制程度大于(S)-體［22］,。因此消旋體藥物若有多條代謝途徑時(shí),，應(yīng)考慮并用藥物對(duì)每條代謝途徑有無(wú)立體選擇性影響。
發(fā)生在腎清除環(huán)節(jié)的手性藥物相互作用研究還不多,。有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑西咪替丁能選擇性地抑制維拉帕米的代謝產(chǎn)物D-617的(S)-體的腎小管主動(dòng)分泌,。機(jī)制可能與D-617對(duì)映體與載體系統(tǒng)不同親合力有關(guān)，導(dǎo)致D-617的(S)-體被西咪替丁競(jìng)爭(zhēng)性地取代下來(lái),，而(R)-體不受影響,。也有可能是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在具有立體選擇性的亞系統(tǒng)［23］。西咪替丁與氧烯洛爾相互作用也有對(duì)映體選擇性,。(R)-氧烯洛爾腎清除率下降程度比(S)-體高,，機(jī)制為西咪替丁對(duì)不同亞系統(tǒng)的抑制常數(shù)不同［24］。因此應(yīng)該注意并用藥物特別是有機(jī)陽(yáng)離子,、陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑對(duì)消旋體藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)是否有立體選擇性的調(diào)節(jié),。
與尿嘧啶二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)有關(guān)的手性相互作用也有報(bào)道。給予兔丙磺舒后,，(S)-氧烯洛爾葡醛酯的形成清除率顯著下降，而(R)-體幾乎不受影響［25］,。機(jī)制可能為UDPGT存在不同的亞簇,，丙磺舒對(duì)不同的亞簇抑制程度不同。
臨床上還發(fā)現(xiàn)一些有矛盾或出人意料的藥物相互作用,，而分其手性過(guò)程就不難理解,。保泰松與華法林合用，(R)-體清除率升高,，而活性體即(S)-華法林清除率下降,，但消旋體半衰期不變。若了解藥物相互作用的手性過(guò)程就能解決這一表面矛盾的事實(shí),，即臨床上保泰松能增強(qiáng)華法林的抗凝作用而不明顯改變外消旋體的藥動(dòng)學(xué),。因此保泰松與華法林合用時(shí),，有必要監(jiān)測(cè)華法林對(duì)映體的濃度以確定用藥方案。
再如吡羅昔康與醋硝香豆素的相互作用,，一般認(rèn)為兩者血漿蛋白結(jié)合置換的結(jié)果應(yīng)該導(dǎo)致醋硝香豆素總的清除率升高,，但事實(shí)上臨床上觀察到合用吡羅昔康后抗凝活性增強(qiáng)。其手性過(guò)程的研究表明,，前者通過(guò)抑制后者的肝臟氧化而明顯減少醋硝香豆素的清除率,，對(duì)(R)-體即活性體影響更大［26］。因此兩者合用應(yīng)減少醋硝香豆素的用量,。
對(duì)映體-其它藥物的相互作用有時(shí)也被認(rèn)為是有益的,，臨床上可以被積極地利用。(S)-維拉帕米的首過(guò)效應(yīng)比(R)-體強(qiáng)烈,。合用西咪替丁能降低維拉帕米的首過(guò)效應(yīng),，故活性體即(S)-體的生物利用度增高幾乎是(R)-體的兩倍。因此,，在維拉帕米總體血濃度相同的情況下,，與西咪替丁合用維拉帕米的療效更佳。
藥物相互作用也有可能引起手性藥物兩對(duì)映體某些立體選擇性差異消失,。例如,，在異喹胍快代謝者中美托洛爾兩對(duì)映體血濃度有立體選擇性差異，但并用奎尼丁后該立體選擇性差異消失,。其機(jī)制為奎尼丁為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑,，故美托洛爾經(jīng)CYP2D6的代謝被抑制而轉(zhuǎn)向另一代謝旁路。而在該代謝旁路中對(duì)映體的處置未顯示出立體選擇性差異,。
當(dāng)某一代謝旁路受遺傳多態(tài)性控制時(shí),，在快代謝者(EMs)上發(fā)生的手性藥物相互作用在慢代謝者(PMs)上也許消失。例如利福平在美芬妥英EM表型中,，使美芬妥英尿藥R/S比值增加300%～800%,，但在PM表型中對(duì)美芬妥英代謝無(wú)影響。機(jī)制為利福平誘導(dǎo)的酶只專一地代謝(S)-美芬妥英,，而在PM表型中由于這種酶的基因缺陷而不能被誘導(dǎo)［27］,。
有些手性藥物相互作用還具有年齡相關(guān)性。例如,，Smith等［28］研究了在青年組,、老年組健康志愿者中利福平的酶誘導(dǎo)作用對(duì)環(huán)己巴比妥立體選擇性的影響。未用利福平時(shí),，(S)-環(huán)己巴比妥的清除率無(wú)年齡相關(guān)性,，(R)-體清除率呈年齡相關(guān)性，其青年組和老年組之比為1.5倍。并用利福平后,，兩組(S)-體清除率均提高了6倍,，(R)-體清除率則提高的更多，并且提高的幅度呈強(qiáng)烈的年齡相關(guān)性,。老年組(R)-體清除率由10ml.min-1.kg-1到200ml.min-1.kg-1,，而青年組從15ml.min-1.kg-1增加到1150ml.min-1.kg-1。
研究手性藥物相互作用有時(shí)能意外地發(fā)現(xiàn)一些體內(nèi)處置的特異性,。例如,，普羅帕酮主要經(jīng)CYP2D6代謝，其血濃度在異喹胍快代謝者上表現(xiàn)出立體選擇性差異,，而并用CYP2D6抑制劑奎尼丁后該差異并未消失,。這提示其它代謝旁路必定對(duì)該立體選擇性差異有影響［8］。為進(jìn)一步研究提供了參考,。
手性藥物相互作用的研究沿襲了一般的藥物相互作用研究方法,，但也應(yīng)用了一些新的方法。應(yīng)用親合色譜技術(shù)可以在色譜柱上固化HSA或AGP來(lái)研究發(fā)生在分布環(huán)節(jié)的相互作用,?？梢栽O(shè)想應(yīng)用該技術(shù)在流動(dòng)相中添加并用藥物可以考察并用藥物與對(duì)映體在分布環(huán)節(jié)有無(wú)相互作用。有人用高效液相前沿分析法(HPFA)研究了保泰松與華法林的手性藥物相互作用［15］,。丁永生等［29］應(yīng)用毛細(xì)管電泳前沿分析法(CE/FA),，結(jié)合手性拆分技術(shù)對(duì)維拉帕米與HSA的平衡體系進(jìn)行了相互作用研究，并建立了對(duì)映體對(duì)結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)的理論方程,。
應(yīng)用肝微粒體或轉(zhuǎn)基因細(xì)胞表達(dá)人肝藥酶可以研究在代謝環(huán)節(jié)的手性藥物相互作用,。找出與手性藥物同一酶代謝的其它藥物進(jìn)行相互作用研究，以積極地預(yù)期臨床上可能發(fā)生的相互作用,。體外研究對(duì)映體之間在代謝環(huán)節(jié)的相互作用有以下方法,。分別進(jìn)行單個(gè)對(duì)映體酶孵育，得到酶動(dòng)力學(xué)參數(shù),，然后應(yīng)用Segel的方法估算總體反應(yīng)速度,，與實(shí)際測(cè)得的消旋體反應(yīng)速度相比較。若實(shí)測(cè)值小于估算值則說(shuō)明對(duì)映體之間有抑制現(xiàn)象,。反之可能存在競(jìng)爭(zhēng)性激活現(xiàn)象,。Kroemer等［8］用GC/MS法研究了氘標(biāo)記的(S)-普羅帕酮與未標(biāo)記的(R)-體的相互抑制作用。也可以手性拆分孵育后的消旋體,，得到各對(duì)映體的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)，與單個(gè)對(duì)映體的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較,。體外研究能集中于某個(gè)手性過(guò)程,，因此較為簡(jiǎn)便。但其數(shù)據(jù)外推到體內(nèi)需要慎重。體內(nèi)研究由于涉及多個(gè)手性過(guò)程,，研究發(fā)生在各個(gè)環(huán)節(jié)的手性藥物相互作用較為復(fù)雜,，因此往往需要結(jié)合體外研究的結(jié)果。
母體或代謝物的對(duì)映體拆分,、單個(gè)對(duì)映體的獲取是制約手性藥物相互作用研究的主要因素,。隨著手性拆分技術(shù)、手性藥理學(xué)的發(fā)展和臨床合理用藥的需要,，手性藥物相互作用的研究必將興起,。
