耐藥菌感染以驚人的速度增長，同時將研發(fā)線中新型抗生素缺乏這一問題推到了風(fēng)口浪尖,。迫于公眾輿論的壓力，美國當(dāng)局唯有把寶押在新出臺的《抗生素臨床試驗指導(dǎo)原則》上,，希望能幫助解決抗生素缺乏的問題
去年底,，F(xiàn)DA發(fā)布了人們期望已久的抗感染藥物臨床試驗指導(dǎo)原則。由于美國感染疾病學(xué)會（IDSA）的推動，抗感染藥物臨床試驗指導(dǎo)原則被列入了9月份頒布的《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）當(dāng)中,，成為該法案的第四部分,。新頒布的抗感染藥物臨床試驗指導(dǎo)原則是為了進(jìn)一步提高和強(qiáng)化抗感染藥物研發(fā)線。
耐藥性猛于虎
在美國,，耐藥性社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎近年以驚人的速度增長,，這一切需要更多的創(chuàng)新抗感染藥物。而其他耐藥細(xì)菌也在不斷進(jìn)化,，現(xiàn)有的抗感染藥物對耐藥菌越來越無能為力,。美國洛杉磯加利福尼亞大學(xué)（theUniversityofCalifornia）感染性疾病研究人員BradSpellberg說：“在這樣嚴(yán)峻的形勢下，我們目前只能做到的是多洗手,，從而降低耐藥菌感染的擴(kuò)散,。我們迫切需要新的抗感染藥物來對付耐藥菌。”
與此同時,，抗感染藥物研發(fā)線接近干涸,。美國塔夫斯大學(xué)（TuftsUniversity）微生物學(xué)家StuartLevy說：“現(xiàn)在藥物研發(fā)線相當(dāng)貧涸，尤其對于那些能真正對付如假單胞菌屬和不動桿菌屬多重耐藥菌這類硬骨頭的抗感染藥物而言,。”在過去的10年中,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了10只新的抗感染藥物，但其中只有兩只具有創(chuàng)新的作用機(jī)制,。正在研發(fā)的抗感染藥物有14只,，但是與25年前每年有十幾只抗感染藥物處于研發(fā)階段的鼎盛時期相比，已經(jīng)下降了許多,。
PDUFAIV修正案主要是為了改善新的抗感染藥物的研發(fā)途徑,，在接下來的1年內(nèi)，F(xiàn)DA將公布抗感染藥物的指導(dǎo)原則,。公布的第一項指導(dǎo)原則草案主要是急性細(xì)菌性鼻竇炎（ABS）的臨床研究指導(dǎo)原則,，該機(jī)構(gòu)還將公布急性細(xì)菌性中耳炎、慢性支氣管炎繼發(fā)急性細(xì)菌感染和其他抗感染藥物臨床試驗指導(dǎo)原則,。
過去,，F(xiàn)DA曾經(jīng)要求必須開展非劣性臨床試驗，即新藥必須證實不比現(xiàn)有藥物差,。新的指導(dǎo)原則表示,，非劣性臨床試驗設(shè)計方案對許多抗菌藥物并不適合，需要用空白對照臨床試驗替代,。以急性細(xì)菌性鼻竇炎來說,，患者有可能自然好轉(zhuǎn)或者并沒有使用抗生素，因此,，很難判斷哪一種藥物有效,。但是也必須承認(rèn),，非劣性臨床試驗有時候也是必須的。FDA官員EdwardCox認(rèn)為：“對那些更致命的感染而言,，空白對照的臨床試驗并不適合,，因此，非劣性臨床試驗仍然是一個比較適宜的方案,。”
美國感染疾病學(xué)會的公共政策主管RobertGuidos對FDA頒布拖延已久的急性細(xì)菌性鼻竇炎臨床試驗指導(dǎo)原則表示高興,。他同時補(bǔ)充到，該組織還沒能花費(fèi)時間來對這一原則進(jìn)行評審,。
給研發(fā)者甜頭
Cubist制藥科學(xué)事務(wù)部資深副主席BarryEisenstein認(rèn)為,，“FDA向人們提供的關(guān)于研發(fā)中藥物的指導(dǎo)信息越多，制藥企業(yè)所面臨的處境就會越好,。因為,，制藥業(yè)正在經(jīng)常猜測什么樣的臨床試驗才能獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)。”
但是也有一些人認(rèn)為,，新的指導(dǎo)原則將臨床試驗的門檻抬得太高,。Spellberg說，“我認(rèn)為,，對制藥公司而言,，完成細(xì)菌性鼻竇炎臨床試驗太困難了,。”
Levy對此表示認(rèn)同：“由于將入組更多的患者,，臨床試驗需要的費(fèi)用將更多。制藥企業(yè)至少需要決定該類型的疾病是在社區(qū)還是在醫(yī)院比較多,。”
所有的抗感染藥物臨床試驗都將面臨以下挑戰(zhàn)——找到足夠的病人入組,，因為這類疾病較常見病要少，還必須判斷什么樣的患者患有真正需要研究的疾病,。
效果好的診斷試劑將使上述問題能很快解決,。小型的生物公司和一些跨國公司，例如有歐洲的制藥業(yè)和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)組成的TheraEDGE處于研究這種技術(shù)的最前沿,。去年1月,，TheraEDGE開展了一個項目。NTE公司生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的管理者,、同時也是該項目的協(xié)調(diào)者JordiCarrera表示,，該項目是利用分子診斷裝置在20分鐘內(nèi)確定導(dǎo)致社區(qū)獲得性下呼吸道感染致病菌，而當(dāng)前的診斷方法需要數(shù)天的時間,。
最好的臨床試驗設(shè)計方案和診斷技術(shù)是使抗感染藥物研發(fā)邁入正確方向的第一步,。但是專家表示，許多制藥企業(yè)需要重返抗生素制造領(lǐng)域,。因為最近幾年來,，諸如禮來和賽諾菲-安萬特公司等抗感染藥物領(lǐng)域的先鋒相繼離開了該領(lǐng)域。雖然小型公司正在竭盡所能對有希望的候選藥物進(jìn)行篩選，但是他們經(jīng)常需要借助大型制藥公司的資源來使這些候選藥物進(jìn)入臨床試驗并最終推向市場,。Levy表示,，“我們已經(jīng)創(chuàng)造性地使大型制藥企業(yè)重新進(jìn)入這項競賽，雖然小型的生物醫(yī)藥公司正在填補(bǔ)這一空缺,。”
美國感染疾病學(xué)會還就抗感染藥物的研發(fā)提出了如下3條建議,，包括了責(zé)任保護(hù)、專利延長和提高政府采購承諾,。今年9月,，國會已經(jīng)將孤兒藥物的獎金和資助從2500萬美元增長至3000萬美元。雖然這些資助還有沒有下發(fā),，但是美國感染疾病學(xué)會希望抗感染藥物的研發(fā)也能獲得類似的資助,。
尋找更多的候選藥物
生物技術(shù)企業(yè)和制藥企業(yè)對抗感染藥物的研發(fā)正積極地向獲得更多候選藥物方面轉(zhuǎn)移。特別是在20世紀(jì)90年代中期,，許多公司轉(zhuǎn)向通過對化合物庫中的化合物進(jìn)行高通量篩選,，從而發(fā)現(xiàn)新型抗感染藥物的靶點。強(qiáng)生公司的微生物學(xué)家KarenBush說,，雖然他們識別了許多新的靶標(biāo),，但是這種方法沒有成功。她說：“新識別的靶標(biāo)中除了一個進(jìn)入Ⅰ期臨床之外,，再也沒有任何一只藥物進(jìn)入臨床試驗階段,。這結(jié)果讓人相當(dāng)失望和泄氣。”因此,，許多公司已經(jīng)開始以更傳統(tǒng)的方法取代高通量篩選,。
Cubist制藥正在全球范圍內(nèi)收集評估的天然藥物的樣本。但是正如Eisenstein指出的那樣,，天然產(chǎn)品的篩選是人力密集型的,，而且現(xiàn)實情況是：結(jié)得越低的果實越容易被人摘取。
Cubist和其他公司正在重新光顧老的化合物,，對其進(jìn)行修飾,，尋找新的克服耐藥的方法。例如,，全球第一種甘氨酰環(huán)素——四環(huán)素的半合成衍生物,，是由惠氏公司開發(fā)的替加環(huán)素（tigecycline、Tygacil）,，其被證明,，其被證明對四環(huán)素耐藥的革蘭氏陽性和革蘭陰性菌有效。Cerexa和強(qiáng)生公司正在合作開發(fā)一種用于抗MRSA感染的廣譜頭孢,，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床,。
制藥企業(yè)正在追求發(fā)現(xiàn)新抗感染藥物更方便的途徑,。如Mutabilis和Paratek公司正在共同尋找使革蘭氏陽性和革蘭陰性菌失去細(xì)菌毒力能力的小分子抑制劑。Novozymes正在開發(fā)用于肺炎和其他疾病的抗感染多肽,。
Eisenstein說,，這些數(shù)不清的工作在與不斷適應(yīng)的細(xì)菌競賽中是很關(guān)鍵的。“即使最佳的新型抗感染藥物,，只要你使用了一段時間后仍然會有耐藥細(xì)菌出現(xiàn),。”
