“他們發(fā)現(xiàn)了控制基因信息流通的基本機(jī)制,，對一直以來縈繞在該領(lǐng)域研究者的難題做出了解釋。” “就像在清晨突然打開窗簾,，然后一切都一目了然了,。”這一系列不吝溢美的評價出自2006年諾貝爾評獎委員會，所指對象正是當(dāng)年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者,，美國科學(xué)家安德魯·費(fèi)里和克拉格·米洛,。其時距兩位年輕的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象僅僅過去了8年。
花朵中萌生的答案
1990年的一個清晨,，美國亞利桑那州立大學(xué)的植物學(xué)家理查德·約根森正急匆匆地趕往實(shí)驗(yàn)室的植物園,。當(dāng)他企盼的目光落到幾盆牽牛花上后,，不禁露出了失望的神色,。不久前，為了讓牽?；ǖ念伾悠G麗,，約根森曾向植株中轉(zhuǎn)入了更多拷貝的紫色色素基因，結(jié)果出人意料,。許多花朵非但紫色變淡,，更有一些甚至完全變成了白色。進(jìn)一步的分析表明,，轉(zhuǎn)入的基因并未表達(dá)成為相應(yīng)的色素蛋白,，反而關(guān)閉了原有基因的表達(dá)。
這一發(fā)現(xiàn)對于約根森而言固然令人懊惱,，但卻在無形中開啟了另一出精彩大戲的帷幕,。如同一場接力賽，1995年,，接力棒交到了康奈爾大學(xué)的中國留學(xué)生郭蘇手中,，她在導(dǎo)師坎菲斯的指導(dǎo)下，試圖阻斷秀麗新小桿線蟲(一種在生物學(xué)研究中應(yīng)用廣泛的模式生物)的某個基因時,，驚奇地發(fā)現(xiàn)反義和正義兩種單鏈RNA都能阻斷該基因的表達(dá),。令人遺憾的是，他們并未對這一重大發(fā)現(xiàn)給出合理的解釋,。最終費(fèi)里與米洛接過了揭開謎底的最后一棒：實(shí)際上,，抑制基因表達(dá)的關(guān)鍵先生并非反義或正義RNA，而是混雜其中的微量雙鏈RNA,。最終二人于1998年在《自然》雜志上共同發(fā)表論文,，闡明了其中的作用機(jī)制，并把這一現(xiàn)象命名為RNA干擾(RNA interference,，簡稱RNAi),。在此之后,，研究者在不同物種如植物、果蠅,、原生動物,、椎體蟲、哺乳動物的研究中也證實(shí)了RNAi現(xiàn)象的存在,，因此科學(xué)家逐漸形成了這樣的共識：RNAi是一種在生物中普遍存在的古老,、保守而又極其重要的遺傳行為，它可以通過抑制異常mRNA的表達(dá),，來抵御病毒等有害生物的侵襲,。
現(xiàn)在我們知道，RNAi是一些由21~23個核苷酸組成的RNA片段啟動的,。在體內(nèi)分子量動輒數(shù)十萬的大分子面前,，這種RNA的個頭很小，可是它的威力卻毫不含糊,。在一些酶的幫助下,，它能像精確制導(dǎo)導(dǎo)彈那樣和目標(biāo)mRNA互補(bǔ)結(jié)合。具有這樣特征的mRNA會迅速地被一些降解酶水解成小RNA片段,，這些小片段隨即搖身一變投向了摧毀它們母體的陣營,。由此，干擾過程便如瀑布效應(yīng)一般級聯(lián)放大,，短時間內(nèi)目標(biāo)mRNA幾乎就被降解殆盡,。眾所周知，蛋白質(zhì)是由mRNA轉(zhuǎn)錄而來,，而基因的功能則是由蛋白質(zhì)來體現(xiàn),，mRNA的降解就意味著這一流程的中斷，這就是通常所說的基因沉默,。
于無聲處聽驚雷
RNAi導(dǎo)致基因沉默的機(jī)制甫一披露，便如同平地驚雷,，迅速吸引了諸多領(lǐng)域科學(xué)家的關(guān)注,，并且罕見地在2000年和2001年連續(xù)入選《科學(xué)》評出的年度十大科技成果。
功能基因組學(xué)家是最先對RNAi產(chǎn)生濃厚興趣的一群人,。在人類基因組計劃勝利完成之后,，這部卷帙浩繁的天書內(nèi)容已為人所知曉，但我們對個中深意——即基因的功能是什么——卻仍然知之不多,。在RNAi機(jī)制發(fā)現(xiàn)之前,，研究基因功能的主要方法包括基因敲除小鼠、轉(zhuǎn)基因,、顯微注射等,。
以前者為例,，這種小鼠尚在受精卵階段時就通過人為的手段使其某個特定的基因失活，然后再觀察小鼠生長發(fā)育過程中的表現(xiàn)從而推斷基因的功能,。這種方法耗時長,、成本貴，對操作技術(shù)要求很高,，難以廣泛開展,。另外，如果待研究的基因功能非常重要,，一旦缺失會導(dǎo)致小鼠尚未出生便胎死腹中,，這樣就使得功能研究根本無從談起。RNAi的橫空出世使得這一切變得簡單方便,，正如費(fèi)里所說：“知道這些基因并不能告訴你它們能做什么,，所以如果你能中止它們，你就可以開始了解它們能做什么,。”
在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域,，RNAi的工具價值體現(xiàn)得淋漓盡致，在臨床實(shí)踐中,，它同樣有廣闊的應(yīng)用空間,。此前多年的研究積累表明，癌癥的本質(zhì)可以歸結(jié)為各種原因引起的基因結(jié)構(gòu)和功能的異常,，其中就包括很多正常機(jī)體內(nèi)不應(yīng)表達(dá)或低水平表達(dá)而在癌細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)的基因,。比如癌細(xì)胞的快速增殖需要生長信號基因和抗凋亡基因的參與，它的無限復(fù)制需要端粒酶基因的參與,，它還需要血管內(nèi)皮生長因子的參與以提供持續(xù)的血管發(fā)生,，保證其營養(yǎng)，在侵襲和轉(zhuǎn)移基因的幫助下癌細(xì)胞如同有三窟的狡兔,，在身體各處建立據(jù)點(diǎn),，以逃避藥物的追殺和手術(shù)切除。由于RNAi具有使目標(biāo)基因高效沉默的作用,，很自然這種方法便被引入到癌癥的研究及治療中,。
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