“他們發(fā)現(xiàn)了控制基因信息流通的基本機(jī)制，對(duì)一直以來(lái)縈繞在該領(lǐng)域研究者的難題做出了解釋,。” “就像在清晨突然打開(kāi)窗簾,，然后一切都一目了然了。”這一系列不吝溢美的評(píng)價(jià)出自2006年諾貝爾評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì),，所指對(duì)象正是當(dāng)年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者,，美國(guó)科學(xué)家安德魯·費(fèi)里和克拉格·米洛。其時(shí)距兩位年輕的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象僅僅過(guò)去了8年,。
花朵中萌生的答案
1990年的一個(gè)清晨,，美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)的植物學(xué)家理查德·約根森正急匆匆地趕往實(shí)驗(yàn)室的植物園。當(dāng)他企盼的目光落到幾盆牽?；ㄉ虾?，不禁露出了失望的神色,。不久前，為了讓牽?；ǖ念伾悠G麗,，約根森曾向植株中轉(zhuǎn)入了更多拷貝的紫色色素基因，結(jié)果出人意料,。許多花朵非但紫色變淡,，更有一些甚至完全變成了白色。進(jìn)一步的分析表明,，轉(zhuǎn)入的基因并未表達(dá)成為相應(yīng)的色素蛋白,，反而關(guān)閉了原有基因的表達(dá)。
這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于約根森而言固然令人懊惱,，但卻在無(wú)形中開(kāi)啟了另一出精彩大戲的帷幕,。如同一場(chǎng)接力賽，1995年,，接力棒交到了康奈爾大學(xué)的中國(guó)留學(xué)生郭蘇手中,，她在導(dǎo)師坎菲斯的指導(dǎo)下，試圖阻斷秀麗新小桿線蟲(chóng)(一種在生物學(xué)研究中應(yīng)用廣泛的模式生物)的某個(gè)基因時(shí),，驚奇地發(fā)現(xiàn)反義和正義兩種單鏈RNA都能阻斷該基因的表達(dá),。令人遺憾的是，他們并未對(duì)這一重大發(fā)現(xiàn)給出合理的解釋,。最終費(fèi)里與米洛接過(guò)了揭開(kāi)謎底的最后一棒：實(shí)際上,，抑制基因表達(dá)的關(guān)鍵先生并非反義或正義RNA，而是混雜其中的微量雙鏈RNA,。最終二人于1998年在《自然》雜志上共同發(fā)表論文,，闡明了其中的作用機(jī)制，并把這一現(xiàn)象命名為RNA干擾(RNA interference,，簡(jiǎn)稱RNAi),。在此之后，研究者在不同物種如植物,、果蠅,、原生動(dòng)物、椎體蟲(chóng),、哺乳動(dòng)物的研究中也證實(shí)了RNAi現(xiàn)象的存在,，因此科學(xué)家逐漸形成了這樣的共識(shí)：RNAi是一種在生物中普遍存在的古老、保守而又極其重要的遺傳行為,，它可以通過(guò)抑制異常mRNA的表達(dá),，來(lái)抵御病毒等有害生物的侵襲。
現(xiàn)在我們知道,，RNAi是一些由21~23個(gè)核苷酸組成的RNA片段啟動(dòng)的,。在體內(nèi)分子量動(dòng)輒數(shù)十萬(wàn)的大分子面前,，這種RNA的個(gè)頭很小，可是它的威力卻毫不含糊,。在一些酶的幫助下,，它能像精確制導(dǎo)導(dǎo)彈那樣和目標(biāo)mRNA互補(bǔ)結(jié)合。具有這樣特征的mRNA會(huì)迅速地被一些降解酶水解成小RNA片段,，這些小片段隨即搖身一變投向了摧毀它們母體的陣營(yíng),。由此，干擾過(guò)程便如瀑布效應(yīng)一般級(jí)聯(lián)放大,，短時(shí)間內(nèi)目標(biāo)mRNA幾乎就被降解殆盡,。眾所周知，蛋白質(zhì)是由mRNA轉(zhuǎn)錄而來(lái),，而基因的功能則是由蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn),，mRNA的降解就意味著這一流程的中斷，這就是通常所說(shuō)的基因沉默,。
于無(wú)聲處聽(tīng)驚雷
RNAi導(dǎo)致基因沉默的機(jī)制甫一披露,，便如同平地驚雷，迅速吸引了諸多領(lǐng)域科學(xué)家的關(guān)注,，并且罕見(jiàn)地在2000年和2001年連續(xù)入選《科學(xué)》評(píng)出的年度十大科技成果,。
功能基因組學(xué)家是最先對(duì)RNAi產(chǎn)生濃厚興趣的一群人。在人類基因組計(jì)劃勝利完成之后,，這部卷帙浩繁的天書(shū)內(nèi)容已為人所知曉,，但我們對(duì)個(gè)中深意——即基因的功能是什么——卻仍然知之不多,。在RNAi機(jī)制發(fā)現(xiàn)之前,，研究基因功能的主要方法包括基因敲除小鼠、轉(zhuǎn)基因,、顯微注射等,。
以前者為例，這種小鼠尚在受精卵階段時(shí)就通過(guò)人為的手段使其某個(gè)特定的基因失活,，然后再觀察小鼠生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的表現(xiàn)從而推斷基因的功能,。這種方法耗時(shí)長(zhǎng)、成本貴,，對(duì)操作技術(shù)要求很高,，難以廣泛開(kāi)展。另外,，如果待研究的基因功能非常重要,，一旦缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠尚未出生便胎死腹中，這樣就使得功能研究根本無(wú)從談起,。RNAi的橫空出世使得這一切變得簡(jiǎn)單方便,，正如費(fèi)里所說(shuō)：“知道這些基因并不能告訴你它們能做什么,，所以如果你能中止它們，你就可以開(kāi)始了解它們能做什么,。”
在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域,，RNAi的工具價(jià)值體現(xiàn)得淋漓盡致，在臨床實(shí)踐中,，它同樣有廣闊的應(yīng)用空間,。此前多年的研究積累表明，癌癥的本質(zhì)可以歸結(jié)為各種原因引起的基因結(jié)構(gòu)和功能的異常,，其中就包括很多正常機(jī)體內(nèi)不應(yīng)表達(dá)或低水平表達(dá)而在癌細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)的基因,。比如癌細(xì)胞的快速增殖需要生長(zhǎng)信號(hào)基因和抗凋亡基因的參與，它的無(wú)限復(fù)制需要端粒酶基因的參與,，它還需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的參與以提供持續(xù)的血管發(fā)生,，保證其營(yíng)養(yǎng)，在侵襲和轉(zhuǎn)移基因的幫助下癌細(xì)胞如同有三窟的狡兔,，在身體各處建立據(jù)點(diǎn),，以逃避藥物的追殺和手術(shù)切除。由于RNAi具有使目標(biāo)基因高效沉默的作用,，很自然這種方法便被引入到癌癥的研究及治療中,。
【生物谷會(huì)議推薦：第一屆腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際研討會(huì)
本次腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛會(huì)將于2010年10月12日-10月15日在上海舉行，將為我國(guó)腫瘤臨床研究提供一個(gè)廣闊的互動(dòng)交流平臺(tái),，這一集國(guó)際性,、科學(xué)性、前瞻性,、教育性,、權(quán)威性于一身的高層次、高規(guī)格學(xué)術(shù)交流大會(huì)勢(shì)必將極大地推動(dòng)我國(guó)腫瘤治療領(lǐng)域診療新產(chǎn)品和技術(shù)的研發(fā)以及臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)程,。會(huì)議官方網(wǎng)址：http://www.cancerasia.org/】
