人類和致病細(xì)菌的斗爭已有很長的歷史,自20世紀(jì)以來,科學(xué)家相繼開發(fā)出許多強(qiáng)有力的抗菌藥物,如磺胺藥物、青霉素藥物,、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等,后來又開發(fā)出氟喹諾酮藥物、頭孢類藥物等多種嶄新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物,從而在和致病細(xì)菌的斗爭中占得上風(fēng),。

但是自20世紀(jì)80年代起,致病細(xì)菌的耐藥性問題逐漸顯現(xiàn)出來,隨著時(shí)間的不斷推移,如今這一問題已發(fā)展成世界性的難題,特別是耐藥的堡曼不動(dòng)桿菌,、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、耐萬古霉素銅綠假單胞菌和屎腸球菌,、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,、耐藥曲霉等等,更是給當(dāng)今人類的健康帶來越來越嚴(yán)重的威脅。

令人遺憾的是,近來新藥的開發(fā)似乎比耐藥菌的發(fā)展要慢半拍,最近這些年來,全世界針對耐藥菌的藥物研發(fā)一直沒有大的進(jìn)展,近十來年中全球更是沒有任何嶄新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物成功開發(fā)并上市投入使用,。在21世紀(jì),雖然分別有惡唑烷酮類和酯肽類藥物投放市場,但是這些藥物仍然不能滿足當(dāng)前快速擴(kuò)大的抗耐藥菌感染的臨床需求,。

目前,全世界正在研發(fā)以及進(jìn)入臨床研究階段中的抗感染藥物有幾十種之多,但是這些抗感染藥物大多數(shù)是在已知的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行部分改造及修飾的藥物,由于其作用機(jī)制和母體藥物有相似性,即使將來開發(fā)出來,也很容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。因此,開發(fā)具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為當(dāng)前醫(yī)藥界一個(gè)十分緊迫的任務(wù),。

在人類與耐藥菌斗爭的長期過程中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),原先的藥物研發(fā)模式存在一定的弊端,。以前人們開發(fā)抗菌藥物往往著眼于單一靶點(diǎn)的化合物,即使有針對細(xì)菌新靶標(biāo)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新藥出現(xiàn),細(xì)菌也會(huì)很快產(chǎn)生針對新靶標(biāo)的耐藥機(jī)制,從而產(chǎn)生對這類化合物的耐藥菌來。

針對耐藥菌的這些特點(diǎn),現(xiàn)在不少科學(xué)家將目光移向雜合藥物這一理念,即在原有開發(fā)單靶點(diǎn)化合物的基礎(chǔ)上,開始研發(fā)多靶點(diǎn)化合物以及具有雙重作用的抗菌藥物,。最近,福建醫(yī)科大學(xué)的王嬌艷等人也撰文對此進(jìn)行了詳細(xì)闡述。如今,雜合抗菌藥物已成為當(dāng)前國際藥物研發(fā)的新熱點(diǎn),并已取得了一定的進(jìn)展和成果,。

三種方式成為研發(fā)主要方向

人們對雜合藥物的研發(fā)主要集中在三個(gè)方面:一是將作用于致病菌不同靶標(biāo)的兩種化合物按一定比例混合,兩種藥物各自發(fā)揮作用,這一方法稱之為雙藥系統(tǒng),。雙藥系統(tǒng)是最早開發(fā)和應(yīng)用于臨床的藥物,如20世紀(jì)80年代上市的按15比例聯(lián)合應(yīng)用的甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑(TMP/SMX),這種劑量比例設(shè)置是為了達(dá)到藥物吸收后使血液和組織中磺胺甲惡唑和甲氧芐胺嘧啶之比為201,以得到最大的抗菌效果?；前奉愃幬锸菍Π被郊姿峤Y(jié)合的競爭性抑制劑,甲氧芐胺嘧啶則可防止二氫葉酸鹽還原為四氫葉酸鹽,兩種藥物均能阻斷細(xì)菌葉酸的代謝環(huán),聯(lián)合用藥的效果要明顯優(yōu)于單用其中任何一種藥物,。

二是將作用機(jī)制不同的兩類化學(xué)結(jié)構(gòu)體通過能被特定酶水解的連接基團(tuán)組合在一起成為藥物,該藥物在體內(nèi)被酶水解后形成與不同靶標(biāo)結(jié)合的藥物,稱為雙重作用的前藥。如1999年上市的抗感染藥物達(dá)福普丁-奎奴普汀(商品名辛內(nèi)吉),它是由70%的大環(huán)內(nèi)酯類達(dá)福普丁(dalfopristin)和30%的環(huán)肽類奎奴普汀(quinupristin)所組成的復(fù)方凍干粉制劑,。達(dá)福普丁和奎奴普汀為鏈陽性菌素A和B經(jīng)過化學(xué)修飾分別得到的衍生物。辛內(nèi)吉對細(xì)菌核糖體通過不可逆的阻斷作用而抑制其蛋白質(zhì)合成,其中,達(dá)福普丁與細(xì)菌核糖體50S亞基中的蛋白質(zhì)L10L11緊密結(jié)合,從而改變了L10和L11的空間構(gòu)型,這種構(gòu)型可增強(qiáng)奎奴普汀對蛋白質(zhì)L24的親和力,形成穩(wěn)定的奎奴普汀-核糖體-達(dá)福普丁三維空間復(fù)合物,。這種協(xié)同作用使細(xì)菌肽鏈合成后不能輸出而聚集在肽酰轉(zhuǎn)移酶部位,最終導(dǎo)致菌體細(xì)胞內(nèi)游離tRNA耗竭致使菌體細(xì)胞死亡。由于這種協(xié)同作用,達(dá)福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比單一組分高出100倍以上,使單一組分時(shí)的抑菌作用變?yōu)闅⒕饔?也使細(xì)菌對達(dá)福普丁-奎奴普汀產(chǎn)生耐藥性的幾率大大降低,。目前達(dá)福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐藥的革蘭氏陽性菌引起的嚴(yán)重感染,。

達(dá)福普丁-奎奴普汀的成功開發(fā)對其他雙重作用的抗菌藥物的研制開發(fā)起到了積極的推動(dòng)作用。現(xiàn)在,不少具有雙重作用的藥物前體正在實(shí)驗(yàn)室研究階段中,有一些藥物已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,。

三是雜合藥物,即結(jié)合方式與雙重作用的藥物前體相似,但連接基團(tuán)穩(wěn)定,不被酶水解,分子中的兩類化合物結(jié)構(gòu)各自與不同的靶標(biāo)結(jié)合,又被稱為雙重作用的藥物,也稱為雜合分子,。雜合藥物的研發(fā)十分復(fù)雜,人們對其的研究工作開展的也最晚,是近十多年的事。經(jīng)過科學(xué)家們不懈的努力,現(xiàn)在,雜合藥物的研發(fā)工作也取得了顯著的進(jìn)展,全世界有不少該類藥物研發(fā)成功并進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段,。

研發(fā)已取得一定成果

羅氏公司是全世界最早開始研發(fā)雜合抗菌藥物的公司,該公司的研究人員通過將兩種已上市的藥物或它們的衍生物經(jīng)過化學(xué)合成形成雜合體,以此來擴(kuò)大藥物的抗菌譜,、增強(qiáng)對耐藥菌的有效性,、改善藥代動(dòng)力學(xué)和減少副作用。由于喹諾酮類藥物在化學(xué)合成方面容易操作,因此成為了研究人員合成雜合藥物的首選藥物,。

羅氏公司最早開發(fā)的雜合抗菌藥物是喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合的雜合藥物ro-23-9424,。體外實(shí)驗(yàn)表明,ro-23-9424的抗菌譜較廣,對喹諾酮類和頭孢類藥物的耐藥菌均有效,特別是對銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的作用。但是它的不足之處是半衰期較短,這可能是連接的酯鍵不夠牢固的原因,。目前,ro-23-9424已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,。

現(xiàn)在已開發(fā)成功并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的雜合抗菌藥物還有不少,如:

由Cumber公司開發(fā)的雜合藥物CBR-2092,是喹諾酮類與利福霉素類藥物的雜合藥物,對這兩類藥物的耐藥菌均有很強(qiáng)的抑制能力,特別是對多重耐藥葡萄球菌等產(chǎn)生的生物膜有特效,臨床可用于治療由導(dǎo)尿管和假肢等植入醫(yī)療器械引起的生物膜感染。現(xiàn)在該藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,。