國家自然科學(xué)基金重大項目首席科學(xué)家,、復(fù)旦大學(xué)免疫生物學(xué)研究所及蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院熊思東教授領(lǐng)銜的課題組經(jīng)過12年研究首次發(fā)現(xiàn),人體血清中存在著一種可以與DNA結(jié)合的重要血清淀粉樣蛋白P成分(SAP蛋白),并首次提出“SAP蛋白”具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新功能,。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,尚有許多不明之處,為臨床針對病因的特異性治療帶來極大困難。因此,進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制和探討臨床治療策略一直是世界免疫學(xué)和臨床風(fēng)濕病學(xué)工作者關(guān)注的重點問題,。熊思東課題組抓住系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身免疫識別,、應(yīng)答和干預(yù)對策三個關(guān)鍵問題,開始了為時12年的全面實驗研究。
熊思東課題組研究發(fā)現(xiàn),大量自身活化細(xì)胞的DNA成分釋放并堆積在血清中,與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān),。為了深入探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的根本原因,熊思東等在早期的研究中,模擬患者體內(nèi)狀況,用大量自身活化細(xì)胞來源的DNA注射小鼠進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),小鼠可以產(chǎn)生典型的狼瘡癥狀,包括產(chǎn)生導(dǎo)致狼瘡患者死亡主要原因之一的狼瘡性腎炎,。這表明人體內(nèi)活化細(xì)胞來源的DNA可能是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生的重要啟動原(病因),清除人體內(nèi)過量堆積的自身活化細(xì)胞來源的DNA可能是特異性預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新途徑,。
存在于人體血清中的SAP蛋白可結(jié)合DNA,那么這種SAP蛋白能否可以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡呢?熊思東等在對大量系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和小鼠血清指標(biāo)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),這些患者和患病小鼠體內(nèi)“SAP蛋白”的產(chǎn)生水平明顯不足,在疾病的早期補充SAP蛋白可以有效預(yù)防狼瘡包括狼瘡腎炎等的發(fā)生。如果在疾病嚴(yán)重期補充SAP蛋白,則可以明顯減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠的組織破壞并減輕腎炎癥狀,。該成果在國際上首次提出補充SAP蛋白可以預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,可能是一種針對病因的特異性,、有效的治療方法。
為了進(jìn)一步尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的根本原因和SAP蛋白具有預(yù)防及治療效果的重要分子機(jī)制,熊思東等把關(guān)注焦點集中在對患者“殺傷力”最大的狼瘡腎炎上,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常的小鼠腎臟相比,狼瘡小鼠腎炎的組織中會出現(xiàn)大量的巨噬細(xì)胞,而巨噬細(xì)胞是人體內(nèi)重要的“哨兵”,。正常情況下,它具有吞噬清除體內(nèi)異物的功能,在腎臟中數(shù)量很少。但在疾病情況下,巨噬細(xì)胞可能會喪失正常的對機(jī)體的保護(hù)功能,而變成致病性巨噬細(xì)胞,。熊思東等研究發(fā)現(xiàn),小鼠狼瘡腎炎組織中有大量的致病性巨噬細(xì)胞聚集,可能就是導(dǎo)致腎炎發(fā)生的主要原因之一,。給小鼠腎臟中補充“SAP蛋白”后,這種致病作用的巨噬細(xì)胞亞群明顯減少,取而代之的是出現(xiàn)大量的具有保護(hù)作用的巨噬細(xì)胞亞群。該研究進(jìn)一步闡明了“SAP蛋白”可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞類型轉(zhuǎn)換的具體信號通路和具有治療作用的關(guān)鍵原因,即“SAP蛋白”可使致病性類型巨噬細(xì)胞“改邪歸正”,轉(zhuǎn)變成具有保護(hù)作用的亞群,。這一新發(fā)現(xiàn)首次揭示了“SAP蛋白”在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中和調(diào)控巨噬細(xì)胞分化類型轉(zhuǎn)變中的關(guān)鍵作用,。
該成果為臨床預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了一種特異性的新策略,也為進(jìn)一步研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制和尋找更有針對性的可靠、有效藥物靶點奠定了理論基礎(chǔ),。相關(guān)研究成果日前相繼在最新出版的國際免疫學(xué)權(quán)威雜志《美國免疫學(xué)會會刊》(The Journal of Immunology)和國際著名的《公共科學(xué)圖書館 綜合》(PLoS One)上發(fā)表后,立刻引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注,最新一期的Nature 系列雜志Nature Reviews Rheumatology專門刊發(fā)了國外專家對該成果的重要評述,認(rèn)為“該研究提示:給系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者補充SAP蛋白是一種新的治療方法,它為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡開辟了新的途徑”
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是影響人群最廣泛,、最嚴(yán)重的自身免疫病之一,臨床表現(xiàn)為面部蝶形紅斑、發(fā)熱,、皮膚損害,、關(guān)節(jié)腫痛、腎臟損害,半數(shù)患者還表現(xiàn)為狼瘡肺炎,、精神障礙等,最終多因器官功能衰竭導(dǎo)致死亡,。其發(fā)病率在全球不斷攀升,發(fā)病率為35/10萬,而我國發(fā)病率更高,達(dá)到75/10萬。雖然隨著治療手段的進(jìn)步,狼瘡性腎炎患者5年生存率從20世紀(jì)50年代44%已提高到目前的82%,但其平均壽命僅44歲,。(生物谷Bioon.com)
