據(jù)世界衛(wèi)生組織稱,，因心臟病和中風而死亡的人數(shù)要遠遠高于其他原因?qū)е碌乃劳鋈藬?shù),，這兩種疾病每年會奪去1,，400萬條生命,。而它們基本上都圍繞著一個“管道”問題：膽固醇顆粒在血管內(nèi)部堆積，不斷刺激血管,，直到其中某一處形成阻止血液流向心臟或大腦的惡性凝塊,。但目前還不清楚有害的蛋白質(zhì)、脂肪和膽固醇的何種結(jié)合方式導致了這些致命的疾病爆發(fā),。
現(xiàn)在科學家們已經(jīng)找到了一條線索：身體中存在一種用以合成甘油三酯的脂肪顆粒的基因,，若患者體內(nèi)的這種基因產(chǎn)生變異，則其心臟病發(fā)作和中風的風險會減少40%,。這一結(jié)果是由兩個獨立的研究團隊分別發(fā)現(xiàn)的,，并于近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine）上。這一發(fā)現(xiàn)很可能會顛覆許多科學家對心臟病和中風誘因的看法,，甘油三酯一下從一個被忽略的配角變成了主要元兇,。
低密度脂蛋白（LDL）膽固醇作為飲食調(diào)整及熱門的斯他汀類（statin）藥物的打擊目標，仍然是人們的頭號公敵,。但甘油三酯可能是下一個最重要目標,。所謂的“有益膽固醇”——高密度脂蛋白（HDL）膽固醇被認為可以保護人類免受心臟病和中風的折磨，一直以來都是各大制藥公司的重要關注點,，它的重要性可能更低——甚至可能只是一個袖手旁觀者,。
加州大學舊金山分校醫(yī)學院副教授伊森·韋斯（Ethan J. Weiss）說：“醫(yī)學院教我們忽視甘油三酯，把注意力放在HDL上,。其實這很可能是本末倒置,。我們應該關注甘油三酯而忽略HDL?！?/p>
一款新的心臟病藥物可能會帶來數(shù)十億美元的收益,，而對于那些正在測試心臟病新藥的各大公司而言，這個研究結(jié)果改變了一切,。針對這個甘油三酯基因的一款藥物已經(jīng)處于研發(fā)過程中,，位于加州卡爾斯巴德（Carlsbad）的艾西斯制藥公司（Isis Pharmaceuticals）研制的這款藥物很可能會突然變成市場熱銷產(chǎn)品。阿瑪琳制藥公司（Amarin Pharmaceuticals）和阿斯利康（AstraZeneca）在魚油丸方面進行的重大研究的成功幾率由此提升,。而默克（Merck）和禮來（Eli Lilly）正在測試的昂貴心臟病藥丸的前景可能也已有所改變,。
克利夫蘭醫(yī)療中心（Cleveland Clinic）心臟病科主任史蒂文·尼森（Steven Nissen）正在為禮來和阿斯利康負責臨床試驗，他說：“這是個大發(fā)現(xiàn),。還沒有人能完全肯定甘油三酯在心臟疾病中所扮演的角色,。雖然此類研究并未證明降低甘油三酯水平的心臟病藥物會見效,，但它們還是奠定了一個基礎?！?/p>
尋找基因變異
2009年,，麻省總醫(yī)院（Mass General Hospital）心臟病預防科主任、哈佛-麻省理工學院布羅德研究所（Broad Institute,，一家以DNA為研究基礎的領先研究中心）準成員謝卡爾·卡蒂雷桑（Sekar Kathiresan）從美國國家心肺血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute）那里得到了一筆經(jīng)費,。這筆經(jīng)費是刺激計劃的一部分，旨在增加科學資金,，試圖讓美國經(jīng)濟從衰退中恢復過來,。
這個實驗內(nèi)容是，利用圣地亞哥基因測序儀器公司Illumina制造的高科技機器設備,，對數(shù)千人的基因進行解讀,，看是否可以從中了解發(fā)生心臟病的原因。在這個研究項目中,，卡蒂雷桑的團隊查看了3,，734人體內(nèi)的甘油三酯及他們所有基因（稱為外顯子組）序列。然后,，他們尋找出現(xiàn)在甘油三酯水平高的人身上的基因變異——說白了就是DNA中基因編碼的異?！捌磳憽毙问健?/p>
一個基因反復出現(xiàn)了：載脂蛋白C3基因（APOC3）——一種與非常小的膽固醇和脂肪顆粒相結(jié)合且與高水平的甘油三酯相關聯(lián)的蛋白質(zhì),。他們在33人中發(fā)現(xiàn)了七種不同的APOC3基因變異,，所有這些變異都使APOC3基因停止復制。因此,，與沒有這種基因突變的人相比,，他們的甘油三酯水平平均降低了40%。（這種變異破壞了該基因的其中一個拷貝,，但另一條鏈上的第二個拷貝起到了部分彌補作用,。）
然后研究人員在110，970個人的序列中當中查看APOC3基因變異,，他們發(fā)現(xiàn)那些攜有一份被破壞的APOC3基因拷貝的人,，遭受心臟病發(fā)作和中風的風險降低了40%。在丹麥的第二組研究團隊把APOC3看作為研究甘油三酯的一種方式,，他們發(fā)現(xiàn),，攜有一個有缺陷的APOC3基因拷貝導致甘油三酯水平降低了44%，而心臟病發(fā)作和中風的風險降低了41%,。
正因為這是由于基因差異引起,，研究人員可以相當確信，這種風險降低是由于甘油三酯本身，而不是因為當人們注意飲食或增強鍛煉導致了甘油三酯水平較低,。負責丹麥研究項目的哥本哈根大學教授安妮·泰貝格-漢森（Anne Tybaerg-Hansen）說：“這像是大自然的隨機試驗?！?/p>
由于擁有發(fā)達的電子健康記錄系統(tǒng),，丹麥人保存醫(yī)療記錄的狀況好于美國人；憑借這些醫(yī)療記錄,，泰貝格-漢森得以證明,，某一種降低甘油三酯的基因和癌癥之間不存在相關性。美國團隊做了CAT 掃描,，證明這些基因并沒有導致另一個令人擔憂的問題——脂肪肝,。
對藥物開發(fā)造成的影響
多年來，大型制藥公司一直大力投資于如下構(gòu)想：在控制膽固醇方面,，HDL將會是下一個重點,。早在1995年，默克公司向LDL發(fā)起進攻,，它所生產(chǎn)的舒降之（Zocor）被證明能夠防止心臟病發(fā)作和中風,，但最后由輝瑞（Pfizer）完成最終一擊，其降膽固醇藥物立普妥（Lipitor）成為有史以來最暢銷的藥物,，年銷售額高達110億美元,，后于2011年失去專利保護。
研究表明,，HDL偏高的患者心臟病發(fā)作的幾率較低,。因此輝瑞花費了10億美元，通過臨床試驗加速研制一款提高HDL水平的藥物——叫做托塞曲匹（torcetrapib）,。這種藥物不僅無益,，而且證明有害，與服用安慰劑的對照組相比,，在服用托塞曲匹的實驗組中出現(xiàn)死亡或者心臟病發(fā)作的患者數(shù)更多,。
托塞曲匹的最大質(zhì)疑者之一是哥本哈根的泰貝格-漢森。她指出,，HDL偏高的患者,，其甘油三酯水平也低，反之亦然,。她認為,，甘油三酯很可能是真正起作用的因素。
在那之后,，試圖提高HDL水平的其他藥物試驗都失敗了,，其中包括羅氏（Roche）的一款與輝瑞立普妥相類似的藥物，以及美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）針對煙酸進行的一項重要研究，多年來煙酸被視為可提高HDL水平的物質(zhì),。針對影響HDL的基因的研究發(fā)現(xiàn),，這些基因與心臟病發(fā)作和中風的風險之間沒有任何聯(lián)系。
更多證據(jù)有待發(fā)現(xiàn)
然而其中存在一個問題,。目前還沒有證明降低甘油三酯的藥物能降低心臟病發(fā)作和中風風險,。貝特類（fibrate）藥物TriCor在2005年和2010年的兩次大型研究中都失敗了。TriCor已經(jīng)失去了專利保護,，它的一個新版本——由艾伯維（AbbVie）研制的TriLipix——已獲得美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration）批準通過,，但沒有任何新的證據(jù)表明它可以防止心臟病發(fā)作和中風。
同樣糟糕的是用于降低極高甘油三脂水平以防止胰腺炎的魚油的療效證據(jù),。一種被稱為Lovaza的魚油丸成為葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的一款暢銷藥,，主要因為醫(yī)生們利用它來防止心臟病發(fā)作。2012年,，F(xiàn)DA批準了一種新的魚油丸Vascepa,，但沒有任何證據(jù)可以證明它可以防止心臟病發(fā)作或中風。阿瑪琳正在進行一項大型研究項目,，旨在證明Vascepa的療效,，但一度揚言要停止試驗，因該公司所期望的擴大營銷范圍的申請未得到FDA的批準,。
阿斯利康的魚油丸Epanova在今年得到批準,，目前正在接受由尼森領導的一項重要試驗。他說,，與先前的諸項研究相比,，他的研究和阿瑪琳的研究具有更高的成功機會，因為他們側(cè)重于甘油三酯水平高的患者,；其他的研究只是針對心臟病發(fā)作風險較高的患者,。
波士頓布里格姆婦女醫(yī)院（Brigham & Women’s Hospital）的保羅·瑞德克爾（Paul Ridker）指出，一個天生的基因變異能降低心臟病發(fā)作風險,，并不意味著借助一款藥物來模仿這種基因變異就能降低日后心臟病發(fā)作的風險,。
下一代心臟病藥物
另一個選項是開發(fā)針對APOC3基因本身或者該基因合成的蛋白質(zhì)的藥物。這是針對另一個防止心臟病發(fā)作的基因PCSK9采取的策略,，該基因已經(jīng)促使安進（Amgen）和再生元（Regeneron）開始開發(fā)實驗性藥物,。但這方面采用的技術——所謂的單克隆抗體法——無法作用于APOC3基因，因為有許多這種蛋白質(zhì)存在于血液中,。
但即便較新的技術也可以直接阻斷基因,，艾西斯制藥公司已經(jīng)開發(fā)了一款這種藥物，并且正在把這款藥物用于治療一種導致超高膽固醇水平的罕見疾病,。這一發(fā)現(xiàn)可能會促使更加大型的公司有興趣在一種更常見的心臟疾病中試用這款藥物,。艾西斯曾經(jīng)一度希望,，膽固醇藥物米泊美生鈉（Kynamro）（用于治療一種導致超高膽固醇水平的遺傳疾病）也同樣可以如此,，但這款藥物會導致脂肪在肝臟中堆積,。與艾西斯沒有任何業(yè)務往來的卡蒂雷桑說，由于艾西斯阻斷了這個基因,，這種副作用的發(fā)生是預期之中的,，這同時意味著這種副作用可能不會出現(xiàn)在甘油三酯藥物的使用中。
諷刺的是,，遺傳學表明默克和禮來設計的旨在提高HDL水平的實驗性藥物（非常類似于輝瑞已經(jīng)失敗的藥物）可能有一定的希望。這些叫做膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑的藥物通過阻止膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白而產(chǎn)生療效,，從而提高HDL,，但同時也可以降低甘油三酯。在基因研究中,，泰貝格-漢森說,，CETP中的變異似乎確實使得患者的心臟病發(fā)作幾率降低。她說,，輝瑞和羅氏研制的藥物面臨的問題是,，他們對遺傳學的模仿可能太不精確，過于側(cè)重于HDL,，而實際上他們也需要降低LDL和甘油三酯的水平,。其他原因也可能導致默克藥物的失敗，比如說它在血液中停留時間太長,。但仍不能排除見效的可能性,，她說，“藥物開發(fā)是一個艱難的行業(yè),?！?/p>
然而，發(fā)現(xiàn)這個基因的最重要的結(jié)果或許是,，科學家將繼續(xù)利用DNA測序技術來尋找更多可以預防疾病的基因變異,。他們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以降低患有心臟病和糖尿病風險的基因?？ǖ倮咨Ｕf：“類似的事情還有很多,。對此我深信不疑?！?/p>
