然而,，由于本品尚具有一些與其臨床療效密切相關(guān)的不良反應(yīng)問(wèn)題,，因此,，F(xiàn)DA雖然批準(zhǔn)了普拉格雷上市,，但卻要求其必須在新藥標(biāo)簽中加上相關(guān)的安全提示，這對(duì)為此事辛苦折騰兩年的禮來(lái)和三共來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)無(wú)奈的打擊,。
FDA對(duì)普拉格雷的批準(zhǔn)主要是基于一項(xiàng)名為TRITON-TIMI38的臨床研究中的數(shù)據(jù),。該研究顯示，對(duì)于非致命性的心肌梗塞和非致命性中風(fēng)的急性冠脈綜合癥患者來(lái)說(shuō),，在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后服用普拉格雷,，與服用百時(shí)美施貴寶和賽諾菲安萬(wàn)特聯(lián)合研發(fā)的氯吡格雷（clopidogrel，波立維,，Plavix,，Iscover）和阿司匹林（Aspirin）相比，前者的復(fù)合終點(diǎn)心血管事件發(fā)生率降低了19%,。然而,，與此同時(shí),，該研究也顯示,，患者的出血發(fā)生率也會(huì)相應(yīng)增加。
基于上述原因,，雖然該研究的負(fù)責(zé)人ElliottAntman教授認(rèn)為,，普拉格雷為接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的急性冠脈綜合癥患者提供了一種重要的新治療方案，但FDA要求普拉格雷的包裝必須帶有警告標(biāo)記,，提醒醫(yī)生和患者注意：對(duì)于年齡超過(guò)75歲的老人,、體重相對(duì)較輕的人（低于60公斤）以及具有短暫性腦缺血或中風(fēng)病史的患者，該藥可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的,、有時(shí)甚至是致命的出血事件,，因此不推薦這類患者使用本品。
臨床研究數(shù)據(jù)遭質(zhì)疑
在將心血管事件發(fā)生率降低19%的同時(shí),，也會(huì)增加出血的發(fā)生幾率,。
盡管禮來(lái)和三共公布了普拉格雷的一些正性臨床研究結(jié)果，但一些資深的專家和學(xué)者卻對(duì)有關(guān)該產(chǎn)品的不良反應(yīng)提出了質(zhì)疑,，其中最值得關(guān)注的就是普拉格雷最初的發(fā)明者VictorSerebrauny博士和心臟病專家SanjayKaul博士,，這兩位臨床醫(yī)師均認(rèn)為該產(chǎn)品不應(yīng)該以當(dāng)前的這種形式被批準(zhǔn)上市。
為此，上月,，Serebrauny博士和美國(guó)消費(fèi)者權(quán)利維護(hù)團(tuán)體PublicCitizen共同致信現(xiàn)任FDA局長(zhǎng)MargaretHamburg,，極力建議暫時(shí)停止對(duì)普拉格雷的相關(guān)審批。信中闡述了大量關(guān)于TRITON-TIMI38研究的重要臨床數(shù)據(jù),，用以力證普拉格雷的申請(qǐng)者對(duì)其臨床療效估計(jì)過(guò)高,，且對(duì)出血這一嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)估計(jì)過(guò)低。信中建議FDA對(duì)普拉格雷的審批建立在綜合權(quán)衡其治療效果和出血這一主要危險(xiǎn)不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)之上,。Serebruany博士甚至公開表明了其觀點(diǎn),，“普拉格雷會(huì)造成出血是千真萬(wàn)確的，那些所謂的利益-風(fēng)險(xiǎn)分析真是一個(gè)天大的玩笑,！”
Serebruany博士和Kaul博士分別譴責(zé)了通過(guò)臨床終點(diǎn)委員會(huì)人為指定和區(qū)分非致命性心梗的行為,，而不是使用調(diào)查研究確定的致命性心梗。他們認(rèn)為,，臨床終點(diǎn)委員會(huì)的工作包括對(duì)非致命性心?；颊咝募∶傅脑u(píng)價(jià)，但是這些“酶”卻是有“頗具爭(zhēng)議性臨床意義的”,。作為回應(yīng),，顧問(wèn)委員會(huì)的主席MarvinKonstam博士聲明，“對(duì)非致命性心梗的指定是基于一個(gè)公認(rèn)的主要終點(diǎn),，有關(guān)該研究如何實(shí)施是不存在任何問(wèn)題的,。”
在研究中，盡管非致命性心肌梗塞事件的發(fā)生率超過(guò)了50%,，但去除這些事件后,，才能得到正性的臨床研究結(jié)果。即便如此,，也僅僅只能維持前三天時(shí)間,。因此，Serebruany博士強(qiáng)調(diào)說(shuō),，“持續(xù)發(fā)生的長(zhǎng)時(shí)間出血和癌癥危險(xiǎn)在治療利益面前并沒(méi)有得到公正的評(píng)估和判斷,。”
除此之外，TRITON-TIMI38研究還顯示,，使用普拉格雷治療的患者其惡性腫瘤的發(fā)生率也在增加,。因此，臨床醫(yī)師認(rèn)為,，作為100%的血小板抑制劑,，普拉格雷降低了人體的抗癌能力，盡管那些癌癥也可能是預(yù)先存在并注定要發(fā)生的,。而在FDA的審評(píng)中,，對(duì)于普拉格雷具有的癌癥發(fā)生危險(xiǎn)雖然也作了“特別關(guān)注”性的提示和描述,，但Konstam博士卻力挺該研究結(jié)果，他認(rèn)為,，該危險(xiǎn)因素的發(fā)生將會(huì)在產(chǎn)品的上市前研究中得到控制,。
同樣，PublicCitizen和Serebruany博士也指出了在該研究中與普拉格雷劑量有關(guān)的問(wèn)題和與氯吡格雷使用時(shí)間的問(wèn)題,。他們堅(jiān)持認(rèn)為,，普拉格雷之所以獲得研究結(jié)果中的臨床療效，是因?yàn)榛颊咴谑褂昧寺冗粮窭缀?，由氯吡格雷的作用延續(xù)而來(lái)的,。假如在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入之前或介入過(guò)程中使用氯吡格雷，則研究中與普拉格雷有關(guān)的優(yōu)勢(shì)將不復(fù)出現(xiàn),。
審評(píng)過(guò)程有問(wèn)題,？
先給予優(yōu)先審批權(quán)，繼而經(jīng)過(guò)漫漫長(zhǎng)路最終獲批,。
如此多的非議使得普拉格雷的批準(zhǔn)之路變得異?？部溃沟妹绹?guó)FDA在一夜之間被推到了輿論的風(fēng)口浪尖,。2008年2月,，F(xiàn)DA授予了普拉格雷優(yōu)先審評(píng)權(quán)利，但是此消息一出,，就在業(yè)內(nèi)引起了巨大的爭(zhēng)論,。因此，F(xiàn)DA顧問(wèn)委員會(huì)遲遲沒(méi)有給予其批準(zhǔn),，直到2009年2月才開始進(jìn)行為期6個(gè)月的程序化評(píng)審,。7月10日，該產(chǎn)品終于在美國(guó)獲得了上市許可,。SteveNissen博士強(qiáng)調(diào)說(shuō),，按照美國(guó)《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA）》的規(guī)定，顧問(wèn)委員會(huì)有權(quán)延長(zhǎng)產(chǎn)品的審批時(shí)間直至其最后期限,。然而，顧問(wèn)委員會(huì)會(huì)議一結(jié)束,，SteveNissen博士就以在會(huì)議前晚反對(duì)禮來(lái)是“知識(shí)分子的偏見”為由取消了對(duì)著名評(píng)論家SanjayKaul博士的邀請(qǐng),。
