美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）4月7日發(fā)布了包括21種非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的合理應(yīng)用的警示聲明暨附加管理條例（以下稱“聲明”）,，“聲明”涉及所有選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑（COX-2抑制劑）和非選擇性（傳統(tǒng)）非甾體類抗炎藥物，包括處方藥和非處方藥,。 FDA因其非常真實,、非常準(zhǔn)確地反映藥品的安全情況,，被國際醫(yī)藥界奉若神明。因此,，“聲明”一經(jīng)公布就引起了很大的轟動,，生產(chǎn)企業(yè),、商業(yè)企業(yè)、臨床醫(yī)生和患者對此十分關(guān)注,，綜合國內(nèi)外專家,、權(quán)威人士、知名生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)的分析,，對FDA非甾類抗炎藥警示聲明解讀如下： 一,、非甾類抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展歷史 非甾類藥物就是通常所說的抗炎鎮(zhèn)痛藥，這類藥物有很長的臨床使用歷史而且在世界各地使用非常普遍,。非甾類藥物的使用歷史可以追溯到十九世紀(jì)中葉： 1860年,，Rev.Edmond Stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果； 1863年,，水楊酸被發(fā)現(xiàn),。水楊酸對鎮(zhèn)痛有一定作用，但是現(xiàn)在臨床上已經(jīng)不用了,。因為水楊酸副作用更大,，而且非常苦,，患者很難耐受,。 1899年，非甾類藥物取得了一個突破性發(fā)展--德國拜耳公司研發(fā)出阿司匹林,。阿司匹林至今已經(jīng)使用了100多年,。當(dāng)然，這個藥物的鎮(zhèn)痛效果和后來發(fā)現(xiàn)的該類藥物相比療效就不那么明顯了,。而這個藥物曾經(jīng)有一個副作用就是抑制血小板的凝聚，當(dāng)人的傷口出血時血小板凝聚就會止血,，那么這種藥物抑制血小板的凝聚就會出現(xiàn)出血不止,。利用這個副作用作為治療作用，就誕生了小劑量阿司匹林來預(yù)防老年人容易得的心腦血管疾病腦血栓和心肌梗死等等,。所以100多年以后的今天,，阿司匹林已經(jīng)不怎么用于鎮(zhèn)痛，反而用它來抑制心腦血管疾病,。 1899-1960年,，大量非甾類藥物在各國被研發(fā)出來，有上百種,。這類藥物盡管有鎮(zhèn)痛作用,，但作用機理一直不是非常清楚，直到1971年JohnVane博士發(fā)現(xiàn)這類藥物起作用主要是通過抑制身體里有一種酶叫環(huán)氧合酶,，抑制環(huán)氧合酶產(chǎn)生前列腺素達(dá)到止痛的效果,。這位教授因此獲得了當(dāng)年的諾貝爾獎金,。 1991年后發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶分兩種，一種是叫環(huán)氧合酶1,，一種叫環(huán)氧合酶2.而從環(huán)氧合酶1產(chǎn)生的前列腺素在人體里主要起生理作用,，比如它可以保護胃粘膜和腎臟；環(huán)氧合酶2產(chǎn)生的前列腺素是在炎癥的部位引起疼痛和發(fā)炎,。環(huán)氧合酶1產(chǎn)生的前列腺素如果被抑制了就會產(chǎn)生不良反應(yīng),，環(huán)氧合酶2產(chǎn)生的前列腺素被抑制了就會發(fā)生治療作用，因此就研發(fā)出了針對環(huán)氧合酶2的抑制劑,。2002年發(fā)現(xiàn)可能存在環(huán)氧合酶3,。 二、非甾類藥物（NSAIDs）在世界范圍使用非常普遍 看一下西方國家的統(tǒng)計數(shù)據(jù),，美國有1700萬人在使用非甾類藥物（NSAIDs）作為日常用藥,，每年開出7300萬張這類藥物的處方。在英國每年開出2300萬張?zhí)幏?，其中?200萬張是用于60歲以上的患者,；在英國、澳大利亞,，有20%的住院病人在使用非甾類藥物（NSAIDs）,，還有3000萬人每天都在使用非甾類藥物（NSAIDS），其中60歲以上者大概占40%,。綜合來看,，全球有5億人在使用非甾類藥物（NSAIDs）。 為什么要強調(diào)60歲以上患者,，是因為年齡越大,，容易出現(xiàn)的身體不適就越多，出現(xiàn)腎臟反映和胃腸道反應(yīng)的可能性就越大,，但是還是有很多老年人在使用這個藥物,。 我們國家雖然沒有統(tǒng)計，但是可以看一些疾病患者人數(shù),，就是這些疾病必須要使用非甾類藥物（NSAIDs）,，不使用這類藥物病人度日如年、痛苦不堪,。主要使用這類藥物的幾種疾?。?nbsp; ——類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 流行病學(xué)調(diào)查，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在我國的患病率是0.32%-0.36%（在國外患病率是0.4%）,。按我國13億人口算,，這個人群是400萬到500萬； ——強直性脊柱炎 也要使用這類藥物,，患者人數(shù)也是300萬人,； ——更普遍的一種病是骨性關(guān)節(jié)炎 在汕頭地區(qū)和上海地區(qū)做的調(diào)查,，大概在60歲以上人群中，患病率分別是44.3%和42%,，幾乎是一半的人口,。這類人群都要服用非甾類藥物（NSAIDs）。 除此之外還有很多其它的疾病,，如患病率越來越高的痛風(fēng),、賴特綜合征、牛皮癬關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎等,。 因此，國內(nèi)外要長期使用非甾類藥物（NSAIDs）的人群數(shù)量是非常龐大的,。盡管有這樣那樣的不良反應(yīng),，但在目前尚沒有更好的藥物來替代，也就是說這類藥物是還不能被替代的藥物,。 三,、對FDA非甾體類抗炎藥合理應(yīng)用警示聲明的解讀 1、FDA聲明的起因及背景 在臨床使用非甾類藥物（NSAIDs）時,，以往更關(guān)注胃腸道不良反應(yīng),，因為非甾類藥物引起胃腸道反應(yīng)的發(fā)病率高達(dá)40%左右。因為環(huán)氧合酶1產(chǎn)生的前列腺素可以保護胃腸道粘膜,，可以增加腎臟的血流量抑制凝血,，當(dāng)非甾類藥物（NSAIDs）抑制了環(huán)氧合酶1以后，病人就會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),，嚴(yán)重的可以引起胃腸道的出血和穿孔,，對人的生命造成很大威脅。另外,，這種藥物長期使用會影響到腎臟的血流量,，引起腎炎，最終可能導(dǎo)致尿毒癥,。 因此，針對這些不良反應(yīng)才產(chǎn)生了針對環(huán)氧合酶2的特異性抑制劑,。前一段時間在中國撤市的“萬絡(luò)”和引起FDA警示的塞來昔布（“西樂葆”）就是典型藥物,。經(jīng)過國際上大量的長期的觀察，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物可能會增加心腦血管的不良事件,，長期用這個藥物可能會增加這方面的不良反應(yīng),。事情的起因是：“萬絡(luò)”除了減輕疼痛，長期使用還可以防止家族性結(jié)腸息肉向癌癥轉(zhuǎn)變,。在一個長達(dá)幾年的對“萬絡(luò)”的臨床試驗中,，對“萬絡(luò)”的藥物觀察發(fā)展到18個月時,，發(fā)現(xiàn)心腦血管不良事件發(fā)生率比對照藥物要高，所以就引起了藥監(jiān)等部門的重視,。經(jīng)過臨床的這種比較,，的確證實它可以使心腦血管不良事件增多。因此又對其它的非甾類藥物作了這樣的研究,。因此,，F(xiàn)DA提出非甾類藥物可能或多或少會出現(xiàn)心腦血管不良反應(yīng)。 2,、對“聲明”的解讀 “聲明”針對的就是環(huán)氧合酶2選擇性抑制劑（“萬絡(luò)”,、“西樂葆”）和非選擇性的對環(huán)氧合酶1和2都有作用的藥物，這類藥物的處方藥物和非處方藥物,。 “聲明”的要點： ①因為“Bextra”的整體風(fēng)險大于利益,，F(xiàn)DA要求輝瑞公司將其從市場上撤出； ②FDA同時要求輝瑞公司在“西樂葆”說明書中加入黑框警示,； ③輝瑞公司已同意停止在美國銷售“Bextra”,，輝瑞公司將與FDA進一步討論“西樂葆”說明書的內(nèi)容修改。 ④FDA也正在要求其它所有處方性非甾類藥物的廠商在說明書中加入黑框警示,，以警示服用該類藥物可能增加心血管事件和消化道出血的危險性,。 ⑤“西樂葆”和其它所有處方藥非甾類藥物的廠商在內(nèi)都被要求修改說明書，加入藥物使用指導(dǎo),。以幫助病人意識到使用這類藥物可能會出現(xiàn)的心血管和消化道不良事件,。 ⑥FDA也要求所有非處方非甾類藥物廠商修改說明書，加入更多的有關(guān)潛在心血管事件和消化道出血危險性信息,，和幫助消費者安全使用的信息,。 ⑦FDA同時還要求非處方非甾類藥物的廠商在說明書中加入一個有關(guān)潛皮膚反應(yīng)的警告。 “聲明”的目的主要是為了保護和促進數(shù)百萬每天服用非甾類藥物的患者的健康和安全,。它提供這些數(shù)據(jù)讓臨床使用的醫(yī)生及病人能夠小心真確地使用這個藥物,，把風(fēng)險降到最低。“聲明”并沒有說這個藥物不能使用,，加黑框是對以前我們沒有重視的心血管的事件提出警惕,。 輝瑞公司的“Bextra”是環(huán)氧化酶2的第二代藥物，在我國沒有上市,。輝瑞已經(jīng)接受FDA的要求把這個藥物撤出了,。但“Bextra”被勒令撤市不是因為心血管事件，而是因為引起過敏性反應(yīng)的另一種病癥,。“萬絡(luò)”也不是FDA要求撤市的,，是主動撤市的。輝瑞將和FDA進一步討論對“西樂葆”說明書的內(nèi)容修改,。 四,、非甾類藥物（NSAIDs）的發(fā)展史中,，怎么對待胃腸道的不良反應(yīng) 辦法一：腸衣片，因為這個藥物是酸性的,，吃了很酸,，吃到胃里對胃有一個直接的刺激，那么做成腸衣片,，在胃里不被分解,，減少對胃的直接刺激；但是由于有這個厚的膜,，它的崩解就受到影響,，吸收率就受到影響。所以這并不是一個最好的辦法,。 辦法二：改變給藥途徑,，外用。如扶他林乳膠劑通過關(guān)節(jié)表面的皮膚吸收到關(guān)節(jié)內(nèi),，造成關(guān)節(jié)局部的血藥濃度很高而對胃腸道沒有損傷,。但這也不是最好的方法，因為我們身上有很多關(guān)節(jié),，如果有20個關(guān)節(jié)發(fā)炎,，你就得一個關(guān)節(jié)一個關(guān)節(jié)去抹。顯然它也是有局限性的,； 辦法三：餐后服用,，吃飯后馬上服用讓藥跟著食物一塊通過胃，減少對胃的刺激,，但是這也有局限性,，利用度不高。 辦法四：直立給藥,，吃完藥站著,、走路，讓藥很快通過胃,； 辦法五：加一些其他藥物來保護胃粘膜,，減少胃腸道損傷，抑制副作用,，但是這是不經(jīng)濟的做法,。 盡管有這么多對策，但是都不可能達(dá)到非常滿意的效果,。因此未來的發(fā)展是發(fā)現(xiàn)新的理論新的機制來改進它。舉這個例子是想說明,，盡管環(huán)氧合酶2受到了一些質(zhì)疑,，但是不可否認(rèn)它依然是醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個里程碑,。任何科學(xué)的發(fā)展都是在不斷地發(fā)現(xiàn)問題解決問題。當(dāng)我們解決了一個問題,，科學(xué)就發(fā)展了,，但是不等于說解決了這個問題就一勞永逸了,。所以不等于我們發(fā)現(xiàn)了這樣那樣的問題醫(yī)學(xué)不會進步。 建議臨床醫(yī)生,，為了避免病人在現(xiàn)有條件下出現(xiàn)這方面的不良反應(yīng),，使用每一個藥物對每一個病人都要認(rèn)真地評估其具體情況,，制定個性化治療。 五,、結(jié)論 總的來看,，在增加相應(yīng)警示后,，非甾類抗炎藥（NSAIDs）總的來說還是安全的,。因為一個藥物使用的時間越長,，越能了解一個藥物的真實性。一個藥物通過臨床試驗上市并不等于就是安全的,，因為在所有藥物使用中還有一個上市后的臨床觀察,。上市以后對一個藥物的觀察時間更長,，在長時間更多人使用中就會發(fā)現(xiàn)新的問題。所以并不是越新的藥物就是越好的藥物。時間用的久的藥物才是安全的藥物,，因為對它可能出現(xiàn)的問題了如指掌,。 專家分析認(rèn)為，非甾類藥物（NSAIDs）已經(jīng)使用100多年了,，我們只要注重了這些不良反應(yīng),，應(yīng)該說在臨床使用中還是非常安全的,，而且它為廣大患者帶來了非常大的益處,。因此FDA對這類藥物提出警示并不等于不可使用了,，也不應(yīng)該因為有這些警示而引起病人的恐慌,。FDA“聲明”是由“萬絡(luò)”撤出市場,、“西樂葆”增加心血管不良事件風(fēng)險以及FDA對選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑（COX-2）心血管風(fēng)險的討論引起的,，加入黑框警示只是考慮某個各藥物有潛在的不良反應(yīng)，并不是禁用,。美國食品藥品監(jiān)督管理局要求某個廠商在其生產(chǎn)的藥物使用說明書中加入黑框警示是一種常見的做法,，它代表醫(yī)生在為病人開處方時,，必須慎重考慮某種潛在可能。 個體化用藥是臨床用藥的基本準(zhǔn)則：臨床上多數(shù)病人對各種消炎止痛藥有個體差異,。醫(yī)生應(yīng)依據(jù)不同患者情況選擇藥物,。例如兒童患者應(yīng)避免或減量使用,；老年人胃腸道的耐受性差,，又是心血管疾病的高危人群，各類消炎止痛藥均應(yīng)謹(jǐn)慎使用,；對于必須要用消炎止痛藥而又已經(jīng)發(fā)生消化道潰瘍的病人,，如經(jīng)濟條件許可，可加用質(zhì)子泵抑制劑,。實際上,，這種藥物長期吃，吃上一兩年的情況很少,，一般只吃一兩個月
