乙型肝炎（HBV,，以下簡稱“乙肝”）,，特別是慢性乙肝，已經(jīng)成為全球性的公共健康問題,。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù),，世界上3.5～4億人為慢性乙肝病毒攜帶者。每年約有50萬人因乙肝病毒感染而死亡,，乙肝已成為全球第十大死亡原因,。 目前，美國乙肝病毒感染的一線治療藥物是由英國葛蘭素-史克公司（Glaxo-SmithKline）研制開發(fā)的拉米夫定（lamivudine,，3TCorEpivir,，賀普丁）,，二線治療藥物主要是美國Gilead公司研制開發(fā)的阿德福韋酯（AdefovirDipivox-il,，ADV）,。 自從拉米夫定出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象后，阿德福韋酯就成了如今最常用的二線乙肝治療藥物,。同任何事物發(fā)展一樣,，新藥的研發(fā)從來也是芳林新葉催陳葉,，長江后浪推前浪,。近來，有關(guān)甲磺酸瑞莫夫韋（Remofovir）研究的順利進展,，似乎使阿德福韋酯的臨床應(yīng)用位置受到了威脅,。 腎毒性限制最佳劑量阿德福韋酯有“軟肋” 阿德福韋酯是阿德福韋(Adefovir，PMEA)的一種前體藥物,。阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物,，它可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶,，終止DNA鏈的合成,，抑制病毒復(fù)制。阿德福韋還可以誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素,，增加自然殺傷細胞的活力和刺激機體的免疫反應(yīng),，因此有較強的抗乙肝病毒作用。 阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷,，口服后在腸內(nèi)吸收不佳,，因此生物利用度很低，為此美國Gilead公司開發(fā)了阿德福韋酯,。它在口服后可迅速被酯酶水解,，釋放出游離的阿德福韋進入門脈循環(huán)和體循環(huán)中，且具有較高的生物利用度,。2002年9月，阿德福韋酯首次在美國上市,，用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和/或AST)顯著增高,，或肝組織學(xué)為活動性病變的慢性乙肝感染。隨后,，歐盟委員會(European Commission)也于2003年3月批準(zhǔn)了其上市申請,。至2004年初，阿德福韋酯的年銷售額已超過7200萬美元,。 盡管形勢一片大好,，但許多專家表示，一些關(guān)于阿德福韋酯的安全性問題和其最初的開發(fā)目的仍值得考慮,。Gilead公司最初開發(fā)阿德福韋酯是針對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染這一適應(yīng)證的,，但由于其治療范圍不足夠廣泛因此未能成功,，從而轉(zhuǎn)向了乙肝病毒感染這一領(lǐng)域；此外,，由于阿德福韋酯具有腎毒性,，因此限制了其最優(yōu)化（sub-optimal）劑量的使用，使其不能用抗乙肝病毒最大給藥劑量進行治療,。 肝靶向性強腎毒性小瑞莫夫韋優(yōu)勢漸顯 針對阿德福韋酯的不足之處,，Valeant制藥公司正在研制開發(fā)一種新的阿德福韋前體藥物——甲磺酸瑞莫夫韋，它可促進阿德福韋與肝細胞的靶向結(jié)合,，從而可增加藥物的療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。與阿德福韋酯在血漿中的活化不同的是，甲磺酸瑞莫夫韋是在肝臟細胞色素P4503A4（CYP3A4)的作用下從前體藥物特異性活化成阿德福韋而起作用,。 早在2001年10月,，Metabasis Therapeutics公司通過運用其HepDirect藥物前體技術(shù)發(fā)現(xiàn)了甲磺酸瑞莫夫韋，爾后Valeant制藥公司接受轉(zhuǎn)讓得到了它的開發(fā)和市場權(quán),。Valeant制藥公司于2002年8月在歐洲首次發(fā)起了人體試驗,，在報道了本品的抗病毒活性與劑型相關(guān)后，2002年10月,，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了瑞莫夫韋的新藥臨床研究申請?，F(xiàn)階段有關(guān)瑞莫夫韋的研究正處于Ⅱ期臨床狀態(tài)。 2004年10月底,，在美國心臟病研究學(xué)會（AASLD）第55屆年會上,有研究人員介紹,，瑞莫夫韋在動物實驗中顯示具有肝臟特異性強、腎毒性小的特點,，較ADV更安全,。初步的Ⅰ期臨床結(jié)果顯示，10毫克和30毫克的口服劑量具有較強的抗病毒作用,。同樣,，在最近一期的《抗病毒化學(xué)與化學(xué)療法》（《AntiviralChemistry&Chemotherapy》）中，Lin等人對甲磺酸瑞莫夫韋的療效及安全性做出了評價,。在一項人體全身放射自顯影研究中,，當(dāng)口服同等劑量且均進行了放射性標(biāo)記的瑞莫夫韋與阿德福韋酯后，研究人員發(fā)現(xiàn),，前者在肝中的活性物質(zhì)水平是后者的15倍,，而后者在腎中的活性物質(zhì)水平是前者的3倍。該試驗結(jié)果表明瑞莫夫韋在肝中的靶向治療作用要比阿德福韋酯略勝一籌,，這也與猴子實驗中的結(jié)論相吻合,。然而，盡管全身放射自顯影研究揭示了本品在體內(nèi)的分布情況,，但這并不能區(qū)分兩者的口服給藥方式及其代謝情況孰優(yōu)孰劣?，F(xiàn)階段,，用以評價瑞莫夫韋及其活性代謝物——阿德福韋在門脈循環(huán)和體循環(huán)中代謝水平的研究正在進行之中。 有研究顯示,，服用瑞莫夫韋后，門脈循環(huán)中的阿德福韋濃度較低,，這表明瑞莫夫韋在腸內(nèi)的代謝有限,。而通過比較門脈循環(huán)和體循環(huán)中阿德福韋的濃度可知，瑞莫夫韋是在肝臟中被活化而起作用的,。毒理研究顯示,，在使用本品治療28天后,，大鼠可接受瑞莫夫韋的劑量最高為30毫克/千克體重,，猴子可接受的劑量最高為60毫克/千克體重,。而先前關(guān)于阿德福韋酯的毒理研究已證明,，大鼠和猴子在相同的治療時間內(nèi)分別接受12毫克/千克和25毫克/千克劑量的阿德福韋酯時會導(dǎo)致腎病,。2004年7月,，一項用以比較兩者與肝細胞靶點的結(jié)合作用及安全性Ⅱ期臨床研究已開始進行,。有關(guān)專家估計,，瑞莫夫韋的Ⅲ期臨床研究將在今年進行。 螳螂捕蟬黃雀在后 恩替卡韋悄然登場 兩種阿德福韋前體藥物之間激烈的爭奪戰(zhàn)似乎已不可避免,，老牌的乙肝感染二線治療藥物的阿德福韋酯，已經(jīng)占有一定的位置,，作為新生代的甲磺酸瑞莫夫韋,，卻欲通過證明比阿德福韋酯更具安全性來奪得半壁江山。 然而,，螳螂捕蟬,，黃雀在后。在獲美國FDA評審委員會一致推薦后,，2005年3月29日,，百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）的乙肝治療藥物恩替卡韋（entecavir，Baraclude）被獲準(zhǔn)用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高,，或肝組織學(xué)為活動性病變的慢性乙肝感染,。如此看來，一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭即將在治療乙肝新老藥物中展開,。 在抗乙肝領(lǐng)域,，最終誰將“笑傲江湖”,，讓我們拭目以待。
