乙型肝炎（HBV，以下簡(jiǎn)稱“乙肝”）,，特別是慢性乙肝,，已經(jīng)成為全球性的公共健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù),，世界上3.5～4億人為慢性乙肝病毒攜帶者,。每年約有50萬(wàn)人因乙肝病毒感染而死亡，乙肝已成為全球第十大死亡原因,。 目前,，美國(guó)乙肝病毒感染的一線治療藥物是由英國(guó)葛蘭素-史克公司（Glaxo-SmithKline）研制開發(fā)的拉米夫定（lamivudine，3TCorEpivir,，賀普?。€治療藥物主要是美國(guó)Gilead公司研制開發(fā)的阿德福韋酯（AdefovirDipivox-il,，ADV）,。 自從拉米夫定出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象后，阿德福韋酯就成了如今最常用的二線乙肝治療藥物,。同任何事物發(fā)展一樣，新藥的研發(fā)從來(lái)也是芳林新葉催陳葉,，長(zhǎng)江后浪推前浪,。近來(lái)，有關(guān)甲磺酸瑞莫夫韋（Remofovir）研究的順利進(jìn)展,，似乎使阿德福韋酯的臨床應(yīng)用位置受到了威脅,。 腎毒性限制最佳劑量阿德福韋酯有“軟肋” 阿德福韋酯是阿德福韋(Adefovir，PMEA)的一種前體藥物,。阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物,，它可與腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶,，終止DNA鏈的合成,，抑制病毒復(fù)制。阿德福韋還可以誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素,，增加自然殺傷細(xì)胞的活力和刺激機(jī)體的免疫反應(yīng),，因此有較強(qiáng)的抗乙肝病毒作用。 阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷，口服后在腸內(nèi)吸收不佳,，因此生物利用度很低,，為此美國(guó)Gilead公司開發(fā)了阿德福韋酯。它在口服后可迅速被酯酶水解,，釋放出游離的阿德福韋進(jìn)入門脈循環(huán)和體循環(huán)中,，且具有較高的生物利用度。2002年9月,，阿德福韋酯首次在美國(guó)上市,，用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和/或AST)顯著增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙肝感染,。隨后,，歐盟委員會(huì)(European Commission)也于2003年3月批準(zhǔn)了其上市申請(qǐng)。至2004年初,，阿德福韋酯的年銷售額已超過(guò)7200萬(wàn)美元,。 盡管形勢(shì)一片大好，但許多專家表示,，一些關(guān)于阿德福韋酯的安全性問題和其最初的開發(fā)目的仍值得考慮,。Gilead公司最初開發(fā)阿德福韋酯是針對(duì)人類免疫缺陷病毒（HIV）感染這一適應(yīng)證的，但由于其治療范圍不足夠廣泛因此未能成功,，從而轉(zhuǎn)向了乙肝病毒感染這一領(lǐng)域,；此外，由于阿德福韋酯具有腎毒性,，因此限制了其最優(yōu)化（sub-optimal）劑量的使用,，使其不能用抗乙肝病毒最大給藥劑量進(jìn)行治療。 肝靶向性強(qiáng)腎毒性小瑞莫夫韋優(yōu)勢(shì)漸顯 針對(duì)阿德福韋酯的不足之處,，Valeant制藥公司正在研制開發(fā)一種新的阿德福韋前體藥物——甲磺酸瑞莫夫韋,，它可促進(jìn)阿德福韋與肝細(xì)胞的靶向結(jié)合，從而可增加藥物的療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。與阿德福韋酯在血漿中的活化不同的是,，甲磺酸瑞莫夫韋是在肝臟細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4)的作用下從前體藥物特異性活化成阿德福韋而起作用。 早在2001年10月,，Metabasis Therapeutics公司通過(guò)運(yùn)用其HepDirect藥物前體技術(shù)發(fā)現(xiàn)了甲磺酸瑞莫夫韋,，爾后Valeant制藥公司接受轉(zhuǎn)讓得到了它的開發(fā)和市場(chǎng)權(quán)。Valeant制藥公司于2002年8月在歐洲首次發(fā)起了人體試驗(yàn),，在報(bào)道了本品的抗病毒活性與劑型相關(guān)后,，2002年10月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了瑞莫夫韋的新藥臨床研究申請(qǐng)?，F(xiàn)階段有關(guān)瑞莫夫韋的研究正處于Ⅱ期臨床狀態(tài),。 2004年10月底,，在美國(guó)心臟病研究學(xué)會(huì)（AASLD）第55屆年會(huì)上,有研究人員介紹，瑞莫夫韋在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示具有肝臟特異性強(qiáng),、腎毒性小的特點(diǎn),，較ADV更安全。初步的Ⅰ期臨床結(jié)果顯示,，10毫克和30毫克的口服劑量具有較強(qiáng)的抗病毒作用,。同樣，在最近一期的《抗病毒化學(xué)與化學(xué)療法》（《AntiviralChemistry&Chemotherapy》）中,，Lin等人對(duì)甲磺酸瑞莫夫韋的療效及安全性做出了評(píng)價(jià),。在一項(xiàng)人體全身放射自顯影研究中，當(dāng)口服同等劑量且均進(jìn)行了放射性標(biāo)記的瑞莫夫韋與阿德福韋酯后,，研究人員發(fā)現(xiàn),，前者在肝中的活性物質(zhì)水平是后者的15倍，而后者在腎中的活性物質(zhì)水平是前者的3倍,。該試驗(yàn)結(jié)果表明瑞莫夫韋在肝中的靶向治療作用要比阿德福韋酯略勝一籌,，這也與猴子實(shí)驗(yàn)中的結(jié)論相吻合。然而,，盡管全身放射自顯影研究揭示了本品在體內(nèi)的分布情況,，但這并不能區(qū)分兩者的口服給藥方式及其代謝情況孰優(yōu)孰劣。現(xiàn)階段,，用以評(píng)價(jià)瑞莫夫韋及其活性代謝物——阿德福韋在門脈循環(huán)和體循環(huán)中代謝水平的研究正在進(jìn)行之中,。 有研究顯示，服用瑞莫夫韋后,，門脈循環(huán)中的阿德福韋濃度較低,，這表明瑞莫夫韋在腸內(nèi)的代謝有限。而通過(guò)比較門脈循環(huán)和體循環(huán)中阿德福韋的濃度可知,，瑞莫夫韋是在肝臟中被活化而起作用的,。毒理研究顯示，在使用本品治療28天后,，大鼠可接受瑞莫夫韋的劑量最高為30毫克/千克體重，猴子可接受的劑量最高為60毫克/千克體重,。而先前關(guān)于阿德福韋酯的毒理研究已證明,，大鼠和猴子在相同的治療時(shí)間內(nèi)分別接受12毫克/千克和25毫克/千克劑量的阿德福韋酯時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎病。2004年7月,，一項(xiàng)用以比較兩者與肝細(xì)胞靶點(diǎn)的結(jié)合作用及安全性Ⅱ期臨床研究已開始進(jìn)行,。有關(guān)專家估計(jì)，瑞莫夫韋的Ⅲ期臨床研究將在今年進(jìn)行,。 螳螂捕蟬黃雀在后 恩替卡韋悄然登場(chǎng) 兩種阿德福韋前體藥物之間激烈的爭(zhēng)奪戰(zhàn)似乎已不可避免,，老牌的乙肝感染二線治療藥物的阿德福韋酯,，已經(jīng)占有一定的位置，作為新生代的甲磺酸瑞莫夫韋,，卻欲通過(guò)證明比阿德福韋酯更具安全性來(lái)奪得半壁江山,。 然而，螳螂捕蟬,，黃雀在后,。在獲美國(guó)FDA評(píng)審委員會(huì)一致推薦后，2005年3月29日,，百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）的乙肝治療藥物恩替卡韋（entecavir,，Baraclude）被獲準(zhǔn)用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙肝感染,。如此看來(lái),，一場(chǎng)沒有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)即將在治療乙肝新老藥物中展開。 在抗乙肝領(lǐng)域,，最終誰(shuí)將“笑傲江湖”,，讓我們拭目以待。
