糖尿病發(fā)病率仍在逐年增加,。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的數(shù)據(jù),，發(fā)達(dá)國家糖尿病患病率已高達(dá)5%~10%，在我國則為3%左右,；到2030年,，全世界糖尿病患者人數(shù)將比2000年翻一番（圖1）。       分析家指出,，在未來一段時(shí)間內(nèi),，1型糖尿病發(fā)病率仍將保持相對(duì)平穩(wěn)，但2型糖尿病患者人數(shù)則會(huì)穩(wěn)步增長,。在美國和歐洲,，2型糖尿病患者人數(shù)目前約占所有糖尿病患者人數(shù)的90%，在亞洲則幾乎達(dá)到100%,。       值得注意的是,，胰島素抵抗與肥胖癥密切相關(guān)，在2型糖尿病患者中,，有60~70%同時(shí)患有肥胖癥,。此外，胰島素抵抗還有可能引起其他許多疾病,，包括動(dòng)脈粥樣硬化,、冠心病、腎功能衰竭和多囊卵巢綜合征等,。雖然飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能夠有效降低肥胖癥和其他糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),，但患者的依從性卻不高。正因如此,，研究人員還必須開發(fā)有效的糖尿病治療藥物來滿足廣大患者的需求,。       口服藥占據(jù)半壁江山       無論是在醫(yī)藥行業(yè)人士，還是在一般公眾眼中,，糖尿病無疑都是一種非常重要的疾病,。2002年，美國糖尿病治療總成本高達(dá)1320億美元,，而口服降糖藥2001年的總銷售額則超過82億美元,。（見表1）,。       格華止（二甲雙胍，百時(shí)美施貴寶）屬于雙胍類降糖藥,，可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血糖,，可有效降低患者空腹血糖和胰島素水平，有助于改善患者脂質(zhì)狀況,，并能輕度降低患者體重,。由于療效確定，且能與大多數(shù)其他口服降糖藥合用,，格華止在市場(chǎng)上取得了很大的成功,。在2001年（專利期滿前一年）,，格華止年銷售額達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的27億美元,，處方量超過口服降糖藥總處方量的三分之一，成為當(dāng)時(shí)口服降糖藥中的首選藥物,。不過,，隨著二甲雙胍通用名藥的大量涌現(xiàn)，格華止的銷售額已經(jīng)明顯下降,。       1997年,，由于Warner-Lambert和三共公司研制的Rezulin（曲格列酮，首個(gè)噻唑烷二酮類藥物品種）的出現(xiàn),，口服降糖藥市場(chǎng)又發(fā)生了新的變化,。Rezulin上市后，其銷售額即迅速增長,。不過,，后來Rezulin還是因存在嚴(yán)重肝毒性而被迫退出市場(chǎng)。       在Rezulin上市2年后,，文迪雅（羅格列酮,，葛蘭素史克）和Actos（吡格列酮，禮來/武田）相繼面市,。從降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力方面看,，曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮相差并不大,。不過,，在不良反應(yīng)方面，三者卻有所區(qū)別,，后兩者最常見的不良反應(yīng)分別為血脂升高和水腫,。盡管美國食品藥品管理局（FDA）要求服用吡格列酮和羅格列酮的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其肝酶變化情況，但到目前為止,，尚無證據(jù)表明這兩種藥物會(huì)引起肝臟毒性反應(yīng),。此外,，還有部分學(xué)者擔(dān)心噻唑烷二酮類藥物可能會(huì)對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生不利影響。不過,，總體而言,，這類藥物還是具有較佳的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。       市面上的降糖藥還不夠好       然而,，盡管市面上口服降糖藥種類繁多,，但迄今為止，還沒有哪種藥物能夠憑一己之力將2型糖尿病患者的HbA1c水平長期保持在目標(biāo)范圍之內(nèi),。即使是聯(lián)合用藥方案,，其療效也會(huì)在3~4年后逐漸降低。此外,，體重增加是許多降糖藥面臨的一道難題,，許多口服降糖藥，如磺脲類,、α-糖苷酶抑制劑類和噻唑烷二酮類藥物甚至還會(huì)誘發(fā)患者體重增加,，這對(duì)于大多數(shù)本身已經(jīng)肥胖的2型糖尿病患者來說，確實(shí)是難以忍受的,。在目前的情況下,，如果患者用口服降糖藥仍無法有效控制血糖水平，那他們就只能注射胰島素了,。由此可見,，開發(fā)具有全新作用機(jī)制以及較佳風(fēng)險(xiǎn)/效益比的新型降糖藥已經(jīng)成為科學(xué)家們亟待解決的一項(xiàng)重要任務(wù)。       新藥增添動(dòng)蕩幾許       在未來幾年中,，許多具有全新作用機(jī)制和新劑型的降糖藥將陸續(xù)登場(chǎng),，它們的出現(xiàn)不但為患者提供了更多的選擇，而且也將促進(jìn)降糖藥市場(chǎng)的進(jìn)一步發(fā)展（見圖2,、表2）,。       目前，以剛剛上市的Exenatide為代表的胰升糖素樣肽（GLP1）類似物正處于新型降糖藥研發(fā)領(lǐng)域的前沿,，緊隨其后的是小分子二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）和過氧化物酶體增殖活化受體/（PPAR/）雙重激動(dòng)劑,。       有部分學(xué)者認(rèn)為，從長遠(yuǎn)來看,，能夠口服的DPP-IV抑制劑和PPAR/雙重激動(dòng)劑也許會(huì)比需注射給藥的GLP1類似物更有競(jìng)爭優(yōu)勢(shì),。       GLP1類似物是目前值得關(guān)注的一類新型降糖藥，將成為現(xiàn)有降糖藥的一種補(bǔ)充治療手段,。GLP1是腸促胰島素（又稱腸降血糖素,，是一種在餐后分泌、有助于控制血糖的激素）家族中的一員,，它具有促進(jìn)胰島素分泌,，抑制胰升糖素釋放,，抑制胃排空，增加β細(xì)胞數(shù)量等作用,。研究發(fā)現(xiàn),，GLP1類似物能夠降低患者體重，更平穩(wěn)地控制血糖水平,，不會(huì)產(chǎn)生低血糖,。此外，GLP1類似物還能維持,、甚至可能改善2型糖尿病患者的基礎(chǔ)和葡萄糖刺激后的β細(xì)胞功能,，延緩疾病進(jìn)程。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，Amylin/禮來公司研制的GLP1類似物Byetta（Exenatide）能夠安全,、有效地控制口服降糖藥治療無效的2型糖尿病患者的血糖水平。今年4月,，Byetta已獲得FDA批準(zhǔn),，預(yù)計(jì)在6月份正式上市,。       DPP-Ⅳ抑制劑是另一類正在開發(fā)的新型降糖藥,，它能夠通過抑制DPP-Ⅳ（負(fù)責(zé)降解GLP1的酶）的活性來維持體內(nèi)GLP1水平。在臨床試驗(yàn)中,，諾華公司開發(fā)的DPP-Ⅳ抑制劑LAF237顯示出良好的治療效果,，而且，此藥似乎不會(huì)引起患者體重增加,，其導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也非常小,。專家預(yù)測(cè)，LAF237的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年下半年公布,，其在美國的上市申請(qǐng)預(yù)計(jì)將于2006年遞交,。       2004年12月，百時(shí)美施貴寶和默克向FDA遞交了新型降糖藥BMS-298585 （Muraglitazar）的新藥上市申請(qǐng),。Muraglitazar屬于PPAR/雙重激動(dòng)劑,。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPAR/雙重激動(dòng)劑不但具有噻唑烷二酮類藥物減少胰島素抵抗的作用,，而且還能象PPAR激動(dòng)劑那樣改善脂質(zhì)代謝過程,，包括降低甘油三酯水平，改善脂蛋白比例,。因此,，當(dāng)PPAR/雙重激動(dòng)劑剛剛面世時(shí)，人們對(duì)此充滿期待,。不過,，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)這類藥物可能導(dǎo)致部分受試者肝功能異常,，而且在臨床前研究中還發(fā)現(xiàn)了這類藥物的動(dòng)物致癌性，由此,，PPAR/雙重激動(dòng)劑的發(fā)展前景仍不明朗,。       Acomplia（利莫那班）是賽諾菲-安萬特公司研制的一種大麻素受體抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,，此藥被用于治療肥胖癥,、戒煙和酒精依賴性。如果有證據(jù)顯示利莫那班能夠通過減輕體重來延緩2型糖尿病的進(jìn)程,，那么此藥未來的市場(chǎng)機(jī)會(huì)無疑要比單純治療肥胖癥大得多,。賽諾菲-安萬特公司預(yù)計(jì)將于2005年向FDA遞交利莫那班的上市申請(qǐng)，正式上市時(shí)間估計(jì)在2006年,。