如果最近取得的體外,、離體和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠得到進(jìn)一步研究的支持，γ分泌酶抑制劑(GSIs)將會(huì)在提高替莫唑胺(TMZ)對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)化療效果方面扮演重要角色,。
雖然TMZ聯(lián)合手術(shù)切除和放療可提高GBM患者2年生存率,，但是大多數(shù)患者的部分細(xì)胞仍可逃避治療，導(dǎo)致局部腫瘤復(fù)發(fā),。馬薩諸塞大學(xué)伍斯特分校Candace A. Gilbert及其同事稱,，GSIs之所以成為引人注目的臨床治療選擇，是因?yàn)樵缙谘芯堪l(fā)現(xiàn),，GSIs可通過阻斷Notch信號(hào)通路阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增長(zhǎng)和神經(jīng)球形成,，而Notch信號(hào)通路通常在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中呈過表達(dá)狀態(tài)。
Gilbert女士及其助手先前對(duì)來源于GBM患者神經(jīng)球培養(yǎng)體系進(jìn)行的單純TMZ和GSI用藥以及聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 雖然單純GSI處理可降低Notch通路信號(hào)傳導(dǎo)和減少神經(jīng)球形成,，但不能阻止GBM細(xì)胞增殖和次級(jí)神經(jīng)球的形成; 單純TMZ與TMZ和 GSI合用均可達(dá)到類似的抑制初級(jí)神經(jīng)球形成效果,，但與單純TMZ處理相比，聯(lián)合用藥處理的神經(jīng)球恢復(fù)至較小的體積而且數(shù)量也較少; 另外, 將培養(yǎng)的神經(jīng)球分離至單層細(xì)胞并重新接種,，經(jīng)聯(lián)合用藥處理的細(xì)胞形成的次級(jí)神經(jīng)球數(shù)量相對(duì)較少,，每個(gè)具有自我更新能力的神經(jīng)球的細(xì)胞數(shù)量也較少。
進(jìn)一步的體外聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)表明,，與單純應(yīng)用TMZ相比,，只有在TMZ用藥24h后給予GSI，單劑量GSI才能夠減少神經(jīng)球恢復(fù)和次級(jí)神經(jīng)球的形成,。
當(dāng)將藥物處理后的腫瘤細(xì)胞皮下注射于免疫低下小鼠后,，研究者在接種TMZ 和GSI處理細(xì)胞的小鼠中極少觀察到可觸及的腫瘤(腫瘤潛伏期43～96天),，而所有接種單純GSI處理細(xì)胞的小鼠均有腫瘤生長(zhǎng)(潛伏期3～16天)，幾乎所有接種單純TMZ處理細(xì)胞的小鼠也有腫瘤生長(zhǎng)(潛伏期25～43天),。在另外一組免疫低下小鼠中,，皮下接種增長(zhǎng)至150 mm3 的腫瘤細(xì)胞。（生物谷Bioon.com）
