日前,，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,。
初步的流行病學(xué)研究表明,，在NSCLC患者中,，ALK陽性率大約為3%～5%,，這意味著美國每年大約有6500～11000名ALK陽性的NSCLC患者,，全球估計(jì)每年有40000例患者被診斷為ALK陽性NSCLC,。對(duì)于ALK陽性的NSCLC患者,，克唑替尼顯示出了顯著的治療活性，并可延長患者的生存期,。 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑,。FDA批準(zhǔn)克唑替尼上市基于兩項(xiàng)共納入255名局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK陽性NSCLC患者的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。
這兩項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)包括一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1001）的Part 2人群擴(kuò)展（expansion cohort）部分和一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1005）,。 在PROFILE 1001（n=119）研究中,，根據(jù)研究者評(píng)估，克唑替尼組的客觀反應(yīng)率（ORR）為61%,，包括2例完全緩解和69例部分緩解,；中位治療時(shí)間為32周,，治療8周時(shí)已達(dá)到55%的客觀反應(yīng)率；中位緩解持續(xù)時(shí)間為48.1周,。
在PROFILE 1005研究中,，來自12個(gè)國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受過2個(gè)以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療后，根據(jù)研究者評(píng)估,，其ORR為50%,，包括1例完全緩解和67例部分緩解；中位治療時(shí)間為22周,，治療8周時(shí)達(dá)到79 %的客觀反應(yīng)率,；中位緩解持續(xù)時(shí)間為41.9周。
兩項(xiàng)研究觀察到的最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為視力障礙,、惡心,、腹瀉、嘔吐,、水腫和便秘,。兩項(xiàng)研究中至少有4%的患者報(bào)告3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和嗜中性白細(xì)胞減少癥,。
另外一項(xiàng)對(duì)已有生存數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性研究顯示,，82例ALK陽性并接受克唑替尼治療的患者，1年生存率為77%,，2年生存率為64%,。患者的生存期與其性別,、人種,、吸煙史或年齡無明顯相關(guān)性。
與克唑替尼同時(shí)獲得批準(zhǔn)的還有配套的首個(gè)使用熒光原位雜交（FISH）的基因診斷方法——Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit,，這是目前用于全球臨床試驗(yàn)中檢測(cè)NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法,。該檢測(cè)將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。
FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心主任,、腫瘤產(chǎn)品辦公室主任Richard Pazdur表示,，克唑替尼和配套診斷方法的批準(zhǔn)使得臨床可以選擇更有可能對(duì)該藥物應(yīng)答的患者。靶向治療,，例如克唑替尼是治療這種疾病的重要選擇,。
EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，例如間變性大細(xì)胞淋巴瘤,、炎性成肌纖維細(xì)胞瘤,、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和NSCLC等，是由第2號(hào)染色體短臂插入引起。根據(jù)EML4基因斷裂點(diǎn)的不同,，EML4-ALK融合基因至少有10種,。EML4-ALK融合基因通過下游底物分子的激活、傳遞,，各轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互交叉,、重合，形成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),，影響細(xì)胞增殖,、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域,，使兩個(gè)EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合,，形成穩(wěn)定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游MAPK,、PI3K/AKT,、JAK/STAT3等通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化,。(生物谷Bioon.com)
