新藥（化學藥品）補充申請指導原則（征求意見稿）
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/05/27 06:19:36 PM
 
新藥（化學藥品）補充申請指導原則（征求意見稿）
起草說明

我們根據(jù)《藥品管理法》的立法精神，結(jié)合目前化學藥品補充申請的實際情況,，特別是針對近段時間在審評工作遇到的實際問題,，參考美國及歐盟有關(guān)技術(shù)指導文件，起草了本文,。應該說,，本文還有許多不成熟的地方。在電子刊物上提出本文,，目的就是為了廣泛聽取大家的意見,，藥審中心也在就此問題進行著相應的討論。如您對此問題感興趣請通過我中心的網(wǎng)站,，在【在線反饋】欄目以信息反饋的方式將意見回饋審評三部,。

第一部分 補充申請的適用范圍
藥品注冊申請獲得批準后，原注冊申請人根據(jù)自身或藥品研究,、生產(chǎn),、經(jīng)營、流通和臨床使用情況,，需要對其藥品批準證明文件及其附件中載明的內(nèi)容進行部分變更,，應提出補充申請。
原藥品注冊申請時所提交文件或技術(shù)資料在實際生產(chǎn)或使用中已發(fā)生某些變化,，該變化雖未列入藥品批準證明文件及其附件,，但可能導致該藥品質(zhì)量、安全性,、有效性發(fā)生變化的,，原注冊申請人也應提出補充申請。
申請人應根據(jù)補充申請的內(nèi)容,，參照藥品注冊有關(guān)的規(guī)定,，提交相關(guān)的注冊證明文件及技術(shù)資料。
補充申請根據(jù)其具體內(nèi)容的不同,，可分為需進行技術(shù)審評的補充申請和只需有關(guān)藥品行政主管部門審核批準或報備的補充申請兩大類,。

第二部分 需要進行技術(shù)審評的補充申請技術(shù)要求
應詳細陳述補充申請的內(nèi)容及理由，提供變更的依據(jù)及詳細實驗資料,。應根據(jù)補充申請內(nèi)容,，提交相應的原注冊申請技術(shù)資料,，以利于審評。
1修改原料藥生產(chǎn)工藝
除非有充足的理由,，否則不鼓勵修改原料藥的生產(chǎn)工藝,。
這種改變涉及修改中間體或成品生產(chǎn)工藝。改變工藝后產(chǎn)品物理性質(zhì)（如溶解性,、晶型,、粒度等）不得改變，產(chǎn)品質(zhì)量不得降低,，質(zhì)量標準應與原產(chǎn)品一致,，雜質(zhì)水平不得增加，不得有新雜質(zhì)產(chǎn)生,。如有新雜質(zhì)檢出,，應對安全性進行進一步評價。
1.1僅涉及中間體的生產(chǎn)工藝改變
應說明改變工藝的理由,。提供改進后的詳細工藝，說明其研究背景,、依據(jù)并附參考文獻,。提供反應終點控制方法及主要中間體質(zhì)控方法，并提供相應的數(shù)據(jù)或圖譜,。對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物,，應說明其檢測方法和控制限度。改進后的工藝應避免使用ICH分類中的第一類溶劑,，限制使用第二類溶劑,。如果工藝中使用了這些溶劑，在成品中應對其殘留量進行檢查,，并規(guī)定其限度,。該生產(chǎn)工藝應符合中試規(guī)模要求，一般每批號原料藥的得量應達到制劑規(guī)格量的1萬倍以上,。
應注意考察改進工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（主要是有關(guān)物質(zhì)的種類及量的變化等）,，并提供詳細研究資料。提供三批樣品自檢報告,。
1.2 涉及成品生產(chǎn)工藝的改變
應說明改變工藝的理由,。提供改進后的詳細工藝，說明其研究背景,、依據(jù)并附參考文獻,。應避免使用ICH分類中的第一類溶劑，限制使用第二類溶劑,，如果工藝中使用了這些溶劑,，在質(zhì)量標準中應規(guī)定其殘留量檢查,。使用第三類溶劑應在成品中對其殘留量進行檢查，酌情訂入質(zhì)量標準中,。
應提供改變工藝后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證資料,。提供改變工藝前后質(zhì)量研究（溶解性、晶型,、有關(guān)物質(zhì)的種類及數(shù)量等）詳細資料,。提供三批樣品的自檢報告及省級藥品檢驗所的檢驗報告。如改進工藝前后產(chǎn)品理化性質(zhì)及生物學性質(zhì)一致,，可免報穩(wěn)定性實驗資料,；否則，應提供詳細穩(wěn)定性實驗資料,。
2 修改制劑處方
制劑處方改變包括輔料比例,、規(guī)格及種類的改變。新使用的輔料應與主藥不發(fā)生相互作用,，不影響制劑質(zhì)量標準各項目檢查和測定,，不影響體內(nèi)藥物動力學行為，不降低產(chǎn)品療效,，不產(chǎn)生新的安全性問題,。
鑒于制劑的劑型較多，在此未將全部劑型處方改變的技術(shù)要求逐個列出,。本文主要對口服固體制劑進行討論,。涉及其他制劑處方改變時，可參考本文有關(guān)要求,，并根據(jù)該制劑自身特性要求,，詳細說明原處方存在的問題及原因，提供新處方的篩選資料,、質(zhì)量研究資料,、穩(wěn)定性實驗資料，必要時應考慮進行藥理毒理實驗及臨床研究,。
2.1對產(chǎn)品質(zhì)量和性能可能不產(chǎn)生明顯影響的改變
按處方重量百分比計算,，填充劑改變范圍為±5%，崩解劑中淀粉改變范圍為±3%,，其他為±1%,，薄膜衣改變范圍為±1%，各輔料改變總和應不大于5%,。
增加,、刪除色素、矯味劑或采用其他色素,、矯味劑替代,，也屬于此范疇,。新使用的色素、矯味劑功能及特性應與原物質(zhì)一致,，應符合藥用要求,，對質(zhì)量標準各項檢查不得產(chǎn)生干擾。
應提供三批樣品自檢報告及影響因素實驗資料,。
2.2對產(chǎn)品質(zhì)量和性能可能會產(chǎn)生影響的改變,。
按處方重量百分比計算，填充劑改變范圍為±10%,，崩解劑中淀粉改變范圍為±6%,，其他為±2%，薄膜衣改變范圍為±2%,，輔料改變總和應不大于10%,。這種改變包括輔料級別和（或）規(guī)格改變（輔料種類沒有改變）。也包括非釋藥控制性輔料種類改變,，但這種改變不引起藥物釋放速度及模式發(fā)生明顯變化,。
應提供詳細處方篩選資料。普通制劑改變前后樣品溶出曲線應一致,。緩釋制劑應對改變前后樣品在三種不同介質(zhì)中溶出曲線進行比較,，溶出介質(zhì)可選用水、0.1N HCl,、藥典規(guī)定的pH4.5、pH 6.8的緩沖液,。延遲釋放制劑應對改變前后樣品在0.1N HCl（2小時）,、隨后在PH4.5-7.5緩沖液中溶出曲線進行比較。應提供三批產(chǎn)品3個月加速實驗資料,。提供三批樣品自檢報告及省所檢驗報告,。
對于治療指數(shù)寬的藥物，此類改變不需要進行人體生物等效性實驗,。對于治療指數(shù)窄的藥物（詳見附3）,，應提供人體單劑量生物等效性實驗資料；如果已經(jīng)有確定的體內(nèi)外相關(guān)存在,，可以申請免除生物等效性實驗,。如實驗結(jié)果顯示處方改變前后產(chǎn)品不生物等效，應考慮進行臨床試驗,。
2.3對產(chǎn)品質(zhì)量和性能會產(chǎn)生明顯影響的改變
按處方中重量百分比計算填充劑,、崩解劑等輔料改變超出2.2規(guī)定的范圍，輔料改變總和大于10%,。這種改變包括釋藥控制性輔料種類改變,。
應提供詳細處方篩選資料,。應重新進行質(zhì)量研究，改變前后制劑藥物溶出或釋放曲線應一致,。如改變處方后出現(xiàn)新雜質(zhì),，應研究雜質(zhì)的毒性，判斷產(chǎn)品的安全性是否可以接受,。應提供三批產(chǎn)品6個月加速實驗及室溫留樣資料,，對于穩(wěn)定性較好的產(chǎn)品，有效期可參照原產(chǎn)品制定,。提供三批樣品自檢報告及省所檢驗報告,。
應提供單劑量人體生物等效性實驗資料。如果已經(jīng)有確定的體內(nèi)外相關(guān)存在,，可以申請免除生物等效性實驗,。如實驗結(jié)果顯示處方改變前后產(chǎn)品不生物等效，應進行臨床試驗,。
3 修改制劑生產(chǎn)工藝
修改制劑生產(chǎn)工藝包括制劑生產(chǎn)設備,、工藝流程及生產(chǎn)工藝的改變。改變工藝應不影響體內(nèi)藥物動力學行為,，不降低產(chǎn)品療效,，不引起新的安全性方面問題。
3.1 改變生產(chǎn)設備
包括改變設備的設計及操作原理,。
應明確生產(chǎn)設備改變情況,。普通制劑改變前后樣品溶出曲線應一致。緩釋制劑應對改變前后樣品在三種不同介質(zhì)中溶出曲線進行比較,，溶出介質(zhì)可選用水,、0.1N HCl、藥典規(guī)定的pH4.5,、pH 6.8的緩沖液,。延遲釋放制劑應對改變前后樣品在0.1N HCl（2小時）、隨后在PH4.5-7.5緩沖液中溶出曲線進行比較,。應提供三批產(chǎn)品3個月加速實驗資料,。提供三批產(chǎn)品自檢報告及省所檢驗報告。
3.2 不改變生產(chǎn)設備
3.2.1對產(chǎn)品質(zhì)量和性能不會產(chǎn)生明顯影響的改變
包括改變生產(chǎn)設備操作參數(shù)如物料混合時間及速度等,。
應明確工藝改變情況,，口服固體制劑應提供改變前后樣品溶出曲線比較實驗資料。提供三批產(chǎn)品自檢報告,。
3.2.2 對產(chǎn)品質(zhì)量可能會產(chǎn)生影響的改變
包括產(chǎn)品制造工藝的改變,，如由濕制粒法變?yōu)榉勰┲苯訅浩取?br /> 應提供改變前后樣品溶出曲線比較實驗資料。提供三批樣品三個月加速試驗資料及室溫留樣穩(wěn)定性資料。提供三批產(chǎn)品自檢報告及省所檢查報告,。
對于治療指數(shù)寬的藥物,，此類改變不需要進行人體生物等效性實驗。對于治療指數(shù)窄的藥物,，應提供人體單劑量生物等效性實驗資料,；如果已經(jīng)有確定的體內(nèi)外相關(guān)存在，可以申請免除生物等效性實驗,。如實驗結(jié)果顯示處方改變前后產(chǎn)品不生物等效,，應進行臨床試驗。
4 修改質(zhì)量標準
包括修改質(zhì)量標準中檢查方法及檢查限度,。修改質(zhì)量標準應不引起產(chǎn)品質(zhì)量降低或質(zhì)量可控性降低,，不引起新的安全性方面問題。鼓勵生產(chǎn)企業(yè)參照國內(nèi)外已上市產(chǎn)品先進質(zhì)量標準及藥典中高標準對質(zhì)量標準進行修改和提高,。
應提供修改質(zhì)量標準的依據(jù)及方法學研究資料,。提供三批產(chǎn)品自檢報告及省所檢驗報告。
5 修改有效期
提供三批中試規(guī)模產(chǎn)品室溫留樣穩(wěn)定性資料,，并提供該三批樣品申報新藥證書/生產(chǎn)時穩(wěn)定性實驗資料進行比較,。申請修改已獲準生產(chǎn)樣品有效期，應提供生產(chǎn)單位樣品的穩(wěn)定性實驗資料,。
6 增加或改變規(guī)格
增加或改變規(guī)格應便于臨床應用,。改變規(guī)格后產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性不得降低，產(chǎn)品包裝材料應與原規(guī)格一致,。
提供新規(guī)格產(chǎn)品詳細處方及制備工藝,，并與原規(guī)格產(chǎn)品處方及制備工藝進行比較。除輔料用量進行調(diào)整外,，輔料組成及制備工藝應與原規(guī)格產(chǎn)品一致,。如涉及處方改動，技術(shù)資料要求見”修改制劑處方” 項下,。
提供新規(guī)格三批產(chǎn)品影響因素實驗資料。同時提供原規(guī)格產(chǎn)品穩(wěn)定性資料進行比較,。如原穩(wěn)定性資料提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差,，應提供新規(guī)格三批產(chǎn)品加速實驗資料，有效期可參照原規(guī)格產(chǎn)品確定,。如新規(guī)格產(chǎn)品藥物比例/濃度與原規(guī)格一致,，制備工藝沒有改變，或僅是裝量改變,，可免報穩(wěn)定性實驗資料,，有效期參照原規(guī)格產(chǎn)品確定。應提供三批產(chǎn)品自檢報告及省所檢驗報告。
7 改變直接接觸藥品的包裝材料或容器
新采用的包裝材料或容器與藥品內(nèi)容物應有良好的相容性,，應不發(fā)生相互作用,。改變包裝材料或容器后產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性應不降低。
提供新采用的包裝材料的質(zhì)量標準,、詳細檢查方法及檢驗報告,。提供采用新包裝三批產(chǎn)品自檢報告。提供采用新包裝三批產(chǎn)品3個月加速實驗資料,，同時提供采用原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性資料進行比較,。如原穩(wěn)定性資料提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差，應提供采用新包裝產(chǎn)品室溫留樣穩(wěn)定性資料,；而對穩(wěn)定性較好的產(chǎn)品,，新包裝產(chǎn)品有效期可參照原包裝產(chǎn)品確定。
8 修改貯藏條件
提供該貯藏條件下三批中試規(guī)模產(chǎn)品的長期留樣穩(wěn)定性實驗資料,，同時提供原貯藏條件產(chǎn)品穩(wěn)定性資料進行比較,，有效期根據(jù)變更后的長期留樣穩(wěn)定性實驗結(jié)果確定。
9 變更藥品名稱
應提供國家藥典委員會出具的有關(guān)證明文件,。藥品名稱允許變更為藥典名稱,，或《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編）規(guī)定的名稱；英文名允許變更為INN名,。
10 增加已有同品種進口使用的適應癥
提出擬增加的適應癥,，提供已有進口同品種合法的藥品說明書。
11 在原批準適應癥范圍內(nèi)修改說明書及包裝標簽
提供修改的相應依據(jù),。
如修改【用法】及/或【用量】,，應提供相應的臨床研究資料。
12 改變片劑,、膠囊,、栓劑、陰道栓外形尺寸
改變外形尺寸,，制劑處方應不得改變,，產(chǎn)品質(zhì)量標準應與原產(chǎn)品一致。
應提供改變前后產(chǎn)品溶出曲線比較實驗資料,。提供三批產(chǎn)品自檢報告,。
如改變外形尺寸的同時處方進行了改動，應根據(jù)改變大小提交相應實驗資料,，具體要求見”修改制劑處方” 項下,。

上述補充申請申報資料項目總體要求見附1及附表1。
如補充申請同時涉及本文列出的多項改變,，應參照相應的技術(shù)要求執(zhí)行,。

第三部分 需要審核批準或報備的補充申請
1 變更生產(chǎn)企業(yè)名稱
2 原生產(chǎn)企業(yè)改換生產(chǎn)地址
3 老藥藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移
4 申請新藥證書副本
5 新生產(chǎn)或新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓生產(chǎn)
6 變更包裝規(guī)格
7 變更商品名

附1 補充申請申報資料項目
1新藥補充申請表
2省級藥品監(jiān)督管理部門的審核意見
3省級藥品監(jiān)督管理部門對其試制現(xiàn)場的考核報告
4 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證、營業(yè)執(zhí)照復印件
5 藥品GMP認證證書
6 藥品檢驗所連續(xù)三批樣品的檢驗報告及復核意見
7 補充申請的內(nèi)容及理由。
8 補充申請的依據(jù)
8.1原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料,；制劑處方及制備工藝的研究資料及文獻資料
8.2確證化學結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料
8.3質(zhì)量研究工作的實驗資料及文獻資料
8.4穩(wěn)定性研究的實驗資料及文獻資料
8.5產(chǎn)品包裝材料質(zhì)量標準及其檢測方法
8.6藥理毒理資料
8.7人體生物等效性實驗資料
8.8 臨床驗證資料
9 連續(xù)三批試制產(chǎn)品的自檢報告書
10重新修訂的質(zhì)量標準草案及說明書,、包裝標簽的樣稿，附修訂說明
11原藥品批準證明文件及其附件的復印件
12原注冊申報相應技術(shù)材料

附3 治療指數(shù)窄的藥物
氨茶堿片,、緩釋片
卡馬西平片,、口服混懸劑
鹽酸克林霉素膠囊
鹽酸可樂定片、可樂定透皮貼劑
雙羥丙茶堿片
磷酸丙吡胺膠囊/緩釋見
炔雌醇/孕酮口服避孕片
硫酸胍乙啶片
甲磺酸異他林吸入氣霧劑
硫酸異丙腎上腺素片
碳酸鋰片,、膠囊,、緩釋片
米諾地爾片
膽茶堿片、緩釋片,、延遲釋放片
苯妥因鈉速釋或緩釋膠囊
硫酸哌唑嗪膠囊
撲米酮片,、口服混懸劑
鹽酸普魯卡因胺片、膠囊,、緩釋片
硫酸奎尼丁片,、緩釋片
茶堿片、膠囊,、緩釋片,、緩釋膠囊
丙戊酸膠囊、糖漿
divalproex鈉緩釋片,、緩釋膠囊
華法令鈉片

附4 參考文獻
1 中國藥典（2000年版二部）,。
2 國家藥品標準工作手冊（第三版）
3 新藥研究指導原則
4 ICH有關(guān)指導原則
5 歐盟有關(guān)指導原則