新藥（化學藥品）補充申請指導原則（征求意見稿）
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/05/27 06:19:36 PM
新藥（化學藥品）補充申請指導原則（征求意見稿）
起草說明
我們根據《藥品管理法》的立法精神，結合目前化學藥品補充申請的實際情況,，特別是針對近段時間在審評工作遇到的實際問題,，參考美國及歐盟有關技術指導文件,，起草了本文,。應該說，本文還有許多不成熟的地方,。在電子刊物上提出本文,，目的就是為了廣泛聽取大家的意見，藥審中心也在就此問題進行著相應的討論,。如您對此問題感興趣請通過我中心的網站,，在【在線反饋】欄目以信息反饋的方式將意見回饋審評三部,。
第一部分 補充申請的適用范圍
藥品注冊申請獲得批準后，原注冊申請人根據自身或藥品研究,、生產,、經營、流通和臨床使用情況,，需要對其藥品批準證明文件及其附件中載明的內容進行部分變更,，應提出補充申請。
原藥品注冊申請時所提交文件或技術資料在實際生產或使用中已發(fā)生某些變化,，該變化雖未列入藥品批準證明文件及其附件,，但可能導致該藥品質量、安全性,、有效性發(fā)生變化的,，原注冊申請人也應提出補充申請。
申請人應根據補充申請的內容,，參照藥品注冊有關的規(guī)定,，提交相關的注冊證明文件及技術資料。
補充申請根據其具體內容的不同,，可分為需進行技術審評的補充申請和只需有關藥品行政主管部門審核批準或報備的補充申請兩大類,。
第二部分 需要進行技術審評的補充申請技術要求
應詳細陳述補充申請的內容及理由，提供變更的依據及詳細實驗資料,。應根據補充申請內容,，提交相應的原注冊申請技術資料，以利于審評,。
1修改原料藥生產工藝
除非有充足的理由,，否則不鼓勵修改原料藥的生產工藝。
這種改變涉及修改中間體或成品生產工藝,。改變工藝后產品物理性質（如溶解性,、晶型、粒度等）不得改變,，產品質量不得降低,，質量標準應與原產品一致，雜質水平不得增加,，不得有新雜質產生,。如有新雜質檢出，應對安全性進行進一步評價,。
1.1僅涉及中間體的生產工藝改變
應說明改變工藝的理由,。提供改進后的詳細工藝，說明其研究背景、依據并附參考文獻,。提供反應終點控制方法及主要中間體質控方法,，并提供相應的數據或圖譜。對工藝過程中可能產生或夾雜的有關物質或其它中間產物,，應說明其檢測方法和控制限度。改進后的工藝應避免使用ICH分類中的第一類溶劑,，限制使用第二類溶劑,。如果工藝中使用了這些溶劑，在成品中應對其殘留量進行檢查,，并規(guī)定其限度,。該生產工藝應符合中試規(guī)模要求，一般每批號原料藥的得量應達到制劑規(guī)格量的1萬倍以上,。
應注意考察改進工藝對產品質量的影響（主要是有關物質的種類及量的變化等）,，并提供詳細研究資料。提供三批樣品自檢報告,。
1.2 涉及成品生產工藝的改變
應說明改變工藝的理由,。提供改進后的詳細工藝，說明其研究背景,、依據并附參考文獻,。應避免使用ICH分類中的第一類溶劑，限制使用第二類溶劑,，如果工藝中使用了這些溶劑,，在質量標準中應規(guī)定其殘留量檢查。使用第三類溶劑應在成品中對其殘留量進行檢查,，酌情訂入質量標準中,。
應提供改變工藝后產品的結構確證資料。提供改變工藝前后質量研究（溶解性,、晶型,、有關物質的種類及數量等）詳細資料。提供三批樣品的自檢報告及省級藥品檢驗所的檢驗報告,。如改進工藝前后產品理化性質及生物學性質一致,，可免報穩(wěn)定性實驗資料；否則,，應提供詳細穩(wěn)定性實驗資料,。
2 修改制劑處方
制劑處方改變包括輔料比例、規(guī)格及種類的改變,。新使用的輔料應與主藥不發(fā)生相互作用,，不影響制劑質量標準各項目檢查和測定，不影響體內藥物動力學行為，不降低產品療效,，不產生新的安全性問題,。
鑒于制劑的劑型較多，在此未將全部劑型處方改變的技術要求逐個列出,。本文主要對口服固體制劑進行討論,。涉及其他制劑處方改變時，可參考本文有關要求,，并根據該制劑自身特性要求,，詳細說明原處方存在的問題及原因，提供新處方的篩選資料,、質量研究資料,、穩(wěn)定性實驗資料，必要時應考慮進行藥理毒理實驗及臨床研究,。
2.1對產品質量和性能可能不產生明顯影響的改變
按處方重量百分比計算,，填充劑改變范圍為±5%，崩解劑中淀粉改變范圍為±3%,，其他為±1%,，薄膜衣改變范圍為±1%，各輔料改變總和應不大于5%,。
增加,、刪除色素、矯味劑或采用其他色素,、矯味劑替代,，也屬于此范疇。新使用的色素,、矯味劑功能及特性應與原物質一致,，應符合藥用要求，對質量標準各項檢查不得產生干擾,。
應提供三批樣品自檢報告及影響因素實驗資料,。
2.2對產品質量和性能可能會產生影響的改變。
按處方重量百分比計算,，填充劑改變范圍為±10%,，崩解劑中淀粉改變范圍為±6%，其他為±2%,，薄膜衣改變范圍為±2%,，輔料改變總和應不大于10%。這種改變包括輔料級別和（或）規(guī)格改變（輔料種類沒有改變）,。也包括非釋藥控制性輔料種類改變,，但這種改變不引起藥物釋放速度及模式發(fā)生明顯變化,。
應提供詳細處方篩選資料。普通制劑改變前后樣品溶出曲線應一致,。緩釋制劑應對改變前后樣品在三種不同介質中溶出曲線進行比較,，溶出介質可選用水、0.1N HCl,、藥典規(guī)定的pH4.5,、pH 6.8的緩沖液。延遲釋放制劑應對改變前后樣品在0.1N HCl（2小時）,、隨后在PH4.5-7.5緩沖液中溶出曲線進行比較,。應提供三批產品3個月加速實驗資料。提供三批樣品自檢報告及省所檢驗報告,。
對于治療指數寬的藥物，此類改變不需要進行人體生物等效性實驗,。對于治療指數窄的藥物（詳見附3）,，應提供人體單劑量生物等效性實驗資料；如果已經有確定的體內外相關存在,，可以申請免除生物等效性實驗,。如實驗結果顯示處方改變前后產品不生物等效，應考慮進行臨床試驗,。
2.3對產品質量和性能會產生明顯影響的改變
按處方中重量百分比計算填充劑,、崩解劑等輔料改變超出2.2規(guī)定的范圍，輔料改變總和大于10%,。這種改變包括釋藥控制性輔料種類改變,。
應提供詳細處方篩選資料。應重新進行質量研究,，改變前后制劑藥物溶出或釋放曲線應一致,。如改變處方后出現新雜質，應研究雜質的毒性,，判斷產品的安全性是否可以接受,。應提供三批產品6個月加速實驗及室溫留樣資料，對于穩(wěn)定性較好的產品,，有效期可參照原產品制定,。提供三批樣品自檢報告及省所檢驗報告。
應提供單劑量人體生物等效性實驗資料,。如果已經有確定的體內外相關存在,，可以申請免除生物等效性實驗。如實驗結果顯示處方改變前后產品不生物等效,，應進行臨床試驗,。
3 修改制劑生產工藝
修改制劑生產工藝包括制劑生產設備,、工藝流程及生產工藝的改變。改變工藝應不影響體內藥物動力學行為,，不降低產品療效,，不引起新的安全性方面問題。
3.1 改變生產設備
包括改變設備的設計及操作原理,。
應明確生產設備改變情況,。普通制劑改變前后樣品溶出曲線應一致。緩釋制劑應對改變前后樣品在三種不同介質中溶出曲線進行比較,，溶出介質可選用水,、0.1N HCl、藥典規(guī)定的pH4.5,、pH 6.8的緩沖液,。延遲釋放制劑應對改變前后樣品在0.1N HCl（2小時）、隨后在PH4.5-7.5緩沖液中溶出曲線進行比較,。應提供三批產品3個月加速實驗資料,。提供三批產品自檢報告及省所檢驗報告。
3.2 不改變生產設備
3.2.1對產品質量和性能不會產生明顯影響的改變
包括改變生產設備操作參數如物料混合時間及速度等,。
應明確工藝改變情況,，口服固體制劑應提供改變前后樣品溶出曲線比較實驗資料。提供三批產品自檢報告,。
3.2.2 對產品質量可能會產生影響的改變
包括產品制造工藝的改變,，如由濕制粒法變?yōu)榉勰┲苯訅浩取?br />
應提供改變前后樣品溶出曲線比較實驗資料。提供三批樣品三個月加速試驗資料及室溫留樣穩(wěn)定性資料,。提供三批產品自檢報告及省所檢查報告,。
對于治療指數寬的藥物，此類改變不需要進行人體生物等效性實驗,。對于治療指數窄的藥物,，應提供人體單劑量生物等效性實驗資料；如果已經有確定的體內外相關存在,，可以申請免除生物等效性實驗,。如實驗結果顯示處方改變前后產品不生物等效，應進行臨床試驗,。
4 修改質量標準
包括修改質量標準中檢查方法及檢查限度,。修改質量標準應不引起產品質量降低或質量可控性降低，不引起新的安全性方面問題,。鼓勵生產企業(yè)參照國內外已上市產品先進質量標準及藥典中高標準對質量標準進行修改和提高,。
應提供修改質量標準的依據及方法學研究資料。提供三批產品自檢報告及省所檢驗報告,。
5 修改有效期
提供三批中試規(guī)模產品室溫留樣穩(wěn)定性資料,，并提供該三批樣品申報新藥證書/生產時穩(wěn)定性實驗資料進行比較,。申請修改已獲準生產樣品有效期，應提供生產單位樣品的穩(wěn)定性實驗資料,。
6 增加或改變規(guī)格
增加或改變規(guī)格應便于臨床應用,。改變規(guī)格后產品質量及穩(wěn)定性不得降低，產品包裝材料應與原規(guī)格一致,。
提供新規(guī)格產品詳細處方及制備工藝,，并與原規(guī)格產品處方及制備工藝進行比較。除輔料用量進行調整外,，輔料組成及制備工藝應與原規(guī)格產品一致,。如涉及處方改動，技術資料要求見”修改制劑處方” 項下,。
提供新規(guī)格三批產品影響因素實驗資料,。同時提供原規(guī)格產品穩(wěn)定性資料進行比較。如原穩(wěn)定性資料提示產品穩(wěn)定性差,，應提供新規(guī)格三批產品加速實驗資料,，有效期可參照原規(guī)格產品確定。如新規(guī)格產品藥物比例/濃度與原規(guī)格一致,，制備工藝沒有改變，或僅是裝量改變,，可免報穩(wěn)定性實驗資料,，有效期參照原規(guī)格產品確定。應提供三批產品自檢報告及省所檢驗報告,。
7 改變直接接觸藥品的包裝材料或容器
新采用的包裝材料或容器與藥品內容物應有良好的相容性,，應不發(fā)生相互作用。改變包裝材料或容器后產品質量及穩(wěn)定性應不降低,。
提供新采用的包裝材料的質量標準,、詳細檢查方法及檢驗報告。提供采用新包裝三批產品自檢報告,。提供采用新包裝三批產品3個月加速實驗資料,，同時提供采用原包裝產品的穩(wěn)定性資料進行比較。如原穩(wěn)定性資料提示產品穩(wěn)定性差,，應提供采用新包裝產品室溫留樣穩(wěn)定性資料,；而對穩(wěn)定性較好的產品，新包裝產品有效期可參照原包裝產品確定,。
8 修改貯藏條件
提供該貯藏條件下三批中試規(guī)模產品的長期留樣穩(wěn)定性實驗資料,，同時提供原貯藏條件產品穩(wěn)定性資料進行比較，有效期根據變更后的長期留樣穩(wěn)定性實驗結果確定,。
9 變更藥品名稱
應提供國家藥典委員會出具的有關證明文件,。藥品名稱允許變更為藥典名稱,，或《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編）規(guī)定的名稱；英文名允許變更為INN名,。
10 增加已有同品種進口使用的適應癥
提出擬增加的適應癥,，提供已有進口同品種合法的藥品說明書。
11 在原批準適應癥范圍內修改說明書及包裝標簽
提供修改的相應依據,。
如修改【用法】及/或【用量】,，應提供相應的臨床研究資料。
12 改變片劑,、膠囊,、栓劑、陰道栓外形尺寸
改變外形尺寸,，制劑處方應不得改變,，產品質量標準應與原產品一致。
應提供改變前后產品溶出曲線比較實驗資料,。提供三批產品自檢報告,。
如改變外形尺寸的同時處方進行了改動，應根據改變大小提交相應實驗資料,，具體要求見”修改制劑處方” 項下,。
上述補充申請申報資料項目總體要求見附1及附表1。
如補充申請同時涉及本文列出的多項改變,，應參照相應的技術要求執(zhí)行,。
第三部分 需要審核批準或報備的補充申請
1 變更生產企業(yè)名稱
2 原生產企業(yè)改換生產地址
3 老藥藥品生產技術轉移
4 申請新藥證書副本
5 新生產或新藥技術轉讓生產
6 變更包裝規(guī)格
7 變更商品名
附1 補充申請申報資料項目
1新藥補充申請表
2省級藥品監(jiān)督管理部門的審核意見
3省級藥品監(jiān)督管理部門對其試制現場的考核報告
4 藥品生產企業(yè)許可證、營業(yè)執(zhí)照復印件
5 藥品GMP認證證書
6 藥品檢驗所連續(xù)三批樣品的檢驗報告及復核意見
7 補充申請的內容及理由,。
8 補充申請的依據
8.1原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料,；制劑處方及制備工藝的研究資料及文獻資料
8.2確證化學結構或組分的試驗資料及文獻資料
8.3質量研究工作的實驗資料及文獻資料
8.4穩(wěn)定性研究的實驗資料及文獻資料
8.5產品包裝材料質量標準及其檢測方法
8.6藥理毒理資料
8.7人體生物等效性實驗資料
8.8 臨床驗證資料
9 連續(xù)三批試制產品的自檢報告書
10重新修訂的質量標準草案及說明書、包裝標簽的樣稿,，附修訂說明
11原藥品批準證明文件及其附件的復印件
12原注冊申報相應技術材料
附3 治療指數窄的藥物
氨茶堿片,、緩釋片
卡馬西平片、口服混懸劑
鹽酸克林霉素膠囊
鹽酸可樂定片,、可樂定透皮貼劑
雙羥丙茶堿片
磷酸丙吡胺膠囊/緩釋見
炔雌醇/孕酮口服避孕片
硫酸胍乙啶片
甲磺酸異他林吸入氣霧劑
硫酸異丙腎上腺素片
碳酸鋰片,、膠囊、緩釋片
米諾地爾片
膽茶堿片,、緩釋片,、延遲釋放片
苯妥因鈉速釋或緩釋膠囊
硫酸哌唑嗪膠囊
撲米酮片、口服混懸劑
鹽酸普魯卡因胺片,、膠囊,、緩釋片
硫酸奎尼丁片、緩釋片
茶堿片,、膠囊,、緩釋片,、緩釋膠囊
丙戊酸膠囊、糖漿
divalproex鈉緩釋片,、緩釋膠囊
華法令鈉片
附4 參考文獻
1 中國藥典（2000年版二部）,。
2 國家藥品標準工作手冊（第三版）
3 新藥研究指導原則
4 ICH有關指導原則
5 歐盟有關指導原則
