動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,，AS)是眾多心及腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。防治AS已成為防治心及腦血管病的根本性戰(zhàn)略措施之一,，所以幾十年來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥(AASDs)的研制和發(fā)展,，越來(lái)越受到高度的重視。

　　AS的確切病因至今未明,，而導(dǎo)致AS發(fā)生和發(fā)展的因素卻有很多,，所以探索AASDs的途徑相當(dāng)廣闊。調(diào)血脂藥是研究的主要著眼點(diǎn),，因?yàn)橹|(zhì)代謝紊亂是AS的重要危險(xiǎn)因素,，在這方面已經(jīng)取得了舉世矚目的成績(jī)，為防治AS做出了巨大的貢獻(xiàn),。但是越來(lái)越多的事實(shí)表明,，調(diào)血脂藥和AASDs的范疇不同，它僅是AASDs的一個(gè)重要組成部分,，因?yàn)榱硗馍杏性S多導(dǎo)致AS的危險(xiǎn)因素,，即使血脂紊亂本身也是受著另外許多因素的影響，所以探討AASDs還應(yīng)從更廣范圍多方面考慮,。

　　生物性AASDs來(lái)自生物界,，本來(lái)就是AASDs的重要組成部分。近年來(lái)由于分子生物學(xué)的迅速發(fā)展,，AS病因病理學(xué)研究的深入,，發(fā)現(xiàn)和涉及的生物性活性物質(zhì)越來(lái)越多，再加上基因工程等生物新技術(shù)的興起,，出現(xiàn)了許多可喜的新苗頭［1］,。

1　植物源性AASDs

1.1　我國(guó)傳統(tǒng)中藥植物藥［2］　傳統(tǒng)中藥和民間方藥是我國(guó)的特有寶庫(kù)，它有藥源廣,、成本低,、經(jīng)驗(yàn)豐富,、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)。這些年來(lái)根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)的活血化瘀,、消食化痰,、軟堅(jiān)散結(jié)、通腑化濁理論,，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)和分子生物學(xué)的方法,，研制了許多抗AS藥品，并探討了其作用機(jī)制,。例如最近開(kāi)發(fā)的銀杏葉提取物 GbE中的槲皮苷,、楊梅苷、山奈酚苷等酮苷類(lèi),，有明顯的抗氧化清除自由基作用,，能阻滯氧化修飾低密度脂蛋白(oxLDL)的產(chǎn)生，并通過(guò)釋放一氧化氮(NO)使血管松弛和保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮,，對(duì)腦動(dòng)脈硬化性疾病有滿意的療效,，博得歐美醫(yī)學(xué)界的重視，德國(guó)已批準(zhǔn)其作為老年癡呆癥的治療藥［3,4］,。又如對(duì)穿心蓮的研究,，早在80年代末期就證明其能抗血小板聚集，進(jìn)一步研究又表明其有效成分AP10134可促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列環(huán)素(PGI2),、血栓烷A2(TXA2 )減少,、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)升高、纖溶酶原激活物(PA)活性增加,、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性降低,，同時(shí)還提高體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基,，拮抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,。新近又研究表明AP10134能抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖，調(diào)節(jié)與AS相關(guān)生長(zhǎng)因子和基因的表達(dá)［5］,。對(duì)丹參的研究也有多年的歷史,，最近更加深入，其水溶性成分多酚酸類(lèi)化合物有很強(qiáng)的抗氧化作用,，能保護(hù)動(dòng)脈壁,，抑制SMC轉(zhuǎn)移增殖和膠原分泌，預(yù)防AS斑塊的形成［6］,。人參皂苷(gensenoside)及絞股藍(lán)皂苷(gypenoside)等也呈現(xiàn)了良好的抗AS作用［7,8］,。可見(jiàn)傳統(tǒng)中藥植物藥確實(shí)豐富多彩,，潛力很大,，整理和發(fā)掘我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥,，參照傳統(tǒng)的理論和經(jīng)驗(yàn)，用現(xiàn)代科技水平進(jìn)一步研究中藥的有效成分,、藥理作用和改革劑型,，肯定會(huì)出現(xiàn)具有我國(guó)特色的一批AASDs。

1.2　植物源性脂類(lèi)藥物　植物油對(duì)人體的健康勝過(guò)動(dòng)物油,，是早為人們熟知的事實(shí),。植物油多含不飽和脂肪酸，它的制品用于心及腦血管病的防治已有長(zhǎng)久的歷史,。從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度出發(fā),，它們與AS的關(guān)系肯定優(yōu)于飽和脂肪酸類(lèi)，但是作為藥物應(yīng)用,，常難于較快地呈現(xiàn)效應(yīng)。近年來(lái)受海生動(dòng)物源性ω-3型多不飽和脂肪酸的啟示,，α-亞麻酸(α-linolenic acid)開(kāi)始出現(xiàn),，它是植物源性ω-3型多不飽和脂肪酸，在亞麻子和紫蘇子油中含量較多,，價(jià)廉可取,。它進(jìn)入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)化為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，發(fā)揮抗AS 效應(yīng),，防治心腦血管病,，可以補(bǔ)償人體ω-3型多不飽和脂肪酸類(lèi)的不足，對(duì)于缺乏海魚(yú)食品的高原地區(qū),，更有著實(shí)際效益［9,10］,。

2　動(dòng)物源性AASDs

2.1　酸性粘多糖類(lèi)(acid mucopolysaccharides)　肝素(heprin)是酸性粘多糖類(lèi)藥物的典型代表，主要來(lái)自動(dòng)物的小腸粘膜和肺,。早在20世紀(jì)70年代就發(fā)現(xiàn)它除了有抗凝血作用可作為抗凝血藥之外,，還有調(diào)血脂、抗血小板,、抗炎,、防止血栓形成、中和血管活性物質(zhì)及抑制補(bǔ)體活化等多方面與抗AS有關(guān)的藥理作用,；近年來(lái)又證明它能保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮,、阻滯血管SMC轉(zhuǎn)移增殖、抑制 myb基因的再轉(zhuǎn)錄和抗PTCA后的再狹窄等,，應(yīng)該是一類(lèi)很有希望的AASDs,。遺憾的是其抗凝血作用較強(qiáng)，作為AASDs應(yīng)用容易導(dǎo)致出血,，再加上口服應(yīng)用無(wú)效,，未能用于防治AS,。可是這些年來(lái)人們一直沒(méi)有忘掉它,，認(rèn)為有可能在此基礎(chǔ)上研制出有效的AASDs［11］,。

　　目前已經(jīng)發(fā)展了許多低分子量肝素(LMWH)，如fragmin,，enoxaparin,，fraxiparin，sandoparin,，tinzaparin,，parnaparin，fluxum等,，它們的抗凝血作用明顯減弱,，抗血栓形成作用相對(duì)增強(qiáng)，生物利用度明顯提高,，并且基本上保留了抗AS的一些作用特點(diǎn),，已經(jīng)用于臨床抗血栓形成和預(yù)防心肌梗死等，估計(jì)將進(jìn)一步向AASDs的目標(biāo)發(fā)展［12］,。

　　還有些類(lèi)似肝素化學(xué)結(jié)構(gòu)的酸性粘多糖類(lèi)物質(zhì),，如硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate),、硫酸軟骨素(chondroitine sulfate)以及它們的復(fù)合制劑sulodexide,，danaparoid，冠心舒,，腦心舒等,，也具有類(lèi)似肝素的作用特性，所以稱(chēng)為類(lèi)肝素(heparoids),，它們的作用特點(diǎn)類(lèi)似LMWHs, 能保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)膜,，抑制SMC轉(zhuǎn)移增殖，甚至有的可以口服,，目前也已用于臨床抗血栓形成和防治心肌梗死,，經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)證明有可能發(fā)展成為AASDs［13～15］。

2.2　ω-3型多不飽和脂肪酸 (ω-3 type polyunsaturated fatty acids)　從20世紀(jì)70年代初流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn), 格陵蘭愛(ài)斯基摩人由于食海魚(yú)及海生動(dòng)物而很少發(fā)生心血管病后,，魚(yú)油及其所含的ω-3型多不飽和脂肪酸就引起了人們的廣泛關(guān)注,，這些年來(lái)對(duì)二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)做了大量的研究，可以說(shuō)從理論上已經(jīng)為這類(lèi)藥物防治AS奠定了可靠的基礎(chǔ),。它不僅能降低血清甘油三酯(TG),、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL),、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕, 升高高密度脂蛋白(HDL),，還有抗血小板聚集,、抑制內(nèi)皮細(xì)胞Na,K-ATP酶活性、擴(kuò)張血管,、降低血壓,、緩解炎性及免疫反應(yīng)、抗心律失常等作用,。但是臨床試驗(yàn)的效果評(píng)價(jià)不一,，一來(lái)是因?yàn)樗鼘儆跔I(yíng)養(yǎng)性防治藥，AS又是慢性病變,，短期內(nèi)難作結(jié)論,；二來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ω-3型，ω-6型及飽和脂肪酸間在機(jī)體內(nèi)的代謝關(guān)系復(fù)雜,，相互影響的規(guī)律尚未完全明確,，自然在用法和劑量上有待進(jìn)一步探討。從發(fā)展的情況而言,，ω-3型多不飽和脂肪酸還是有希望的AASDs［16～21］,。

2.3　一氧化氮(NO)供體類(lèi)藥及促NO產(chǎn)生的藥　20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮舒張因子(EDRF)，后經(jīng)證實(shí)為NO,，它在體內(nèi)有廣泛的作用，對(duì)AS的影響方面有能保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮,、抑制血管SMC轉(zhuǎn)移增殖,、擴(kuò)張血管、抗血小板粘附和抗血小板聚集等作用,，可阻滯實(shí)驗(yàn)性AS 的發(fā)生和發(fā)展,。但是NO本身的壽命非常短暫，只有在供體不斷地供應(yīng)下,，持續(xù)產(chǎn)生和釋放NO始能呈現(xiàn)效應(yīng),。已初步發(fā)現(xiàn)和證實(shí)L-精氨酸是良好的供體，確能發(fā)揮抗AS效應(yīng)［22］,。最近還發(fā)現(xiàn)人參皂苷及三七總皂苷可能有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)釋放NO的作用［23］,。希望進(jìn)一步探索，找到更多的NO供體類(lèi)藥和促NO釋放劑,，或能延緩NO在體內(nèi)衰減的藥物,。

2.4　生物活性因子的利用　雖然AS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但Ross［24］提出并進(jìn)行了修正的“損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”(response-injury hypothesis)卻越來(lái)越受到廣泛的贊同,，基本上表達(dá)了AS的病變形成過(guò)程,。最近該學(xué)說(shuō)認(rèn)為AS是一類(lèi)發(fā)生在血管的慢性炎性病癥，它是由血管內(nèi)皮經(jīng)受血脂異常,、高血壓,、高同型半胱氨酸甚至某些感染等的刺激損傷下,，引起多種細(xì)胞因子(cytokine)、黏附分子(adhesion molecule),、生長(zhǎng)因子(growth factor),、趨化因子(chemokine)和其他血管活性物質(zhì)的釋放和作用，導(dǎo)致單核細(xì)胞,、T淋巴細(xì)胞,、血小板在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，單核細(xì)胞穿入內(nèi)皮下,，衍化為巨噬細(xì)胞,，攝取大量膽固醇而成為泡沫細(xì)胞，形成脂質(zhì)條紋,，反復(fù)發(fā)作而逐步發(fā)展形成AS斑塊,。不言而喻，此過(guò)程中多數(shù)生物活性因子發(fā)揮促進(jìn)AS的作用,，但是也有少數(shù)是抑制AS的發(fā)生和發(fā)展,。為了尋找AASDs, 對(duì)前一類(lèi)促AS發(fā)展的因子，正在抓住關(guān)鍵者研討相應(yīng)的阻滯劑或抗體,，例如血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1) 和E-選擇素( E-selectin )抗體的研制,，以阻滯單核細(xì)胞向內(nèi)皮接觸和黏附。對(duì)后一類(lèi)阻滯AS發(fā)生和發(fā)展的因子,，例如巨細(xì)胞克隆刺激因子(M-CSF)及干擾素γ( IFN-γ)能降低血漿及病變部位的膽固醇, IFN-γ及β型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( TGF-β）能抑制血管SMC的增殖等［25］,；又如心鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP ),、腦鈉肽( brain natriuretic peptide, BNP),、C-型鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP)、前列環(huán)素(PGI2),、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,，AM）等活性物質(zhì)，也能抑制血管SMC轉(zhuǎn)移增殖和血小板黏附,，可運(yùn)用基因工程技術(shù)生產(chǎn),，以發(fā)揮其抗AS的作用。這兩類(lèi)情況都有可能發(fā)展成為有效的AASDs［26～28］,。

　　另外,，最近有關(guān)AS消退以及血管新生、細(xì)胞凋亡與AS關(guān)系的研究中,，也涉及到一系列對(duì)抑制AS病變有益的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等活性物質(zhì),，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)等，在實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)出誘人的前景,，使梗死的病變部位血管新生,，也有可能發(fā)展成為生物性AASDs［29］。

3　微生物源性AASDs

3.1　HMG-CoA還原酶抑制劑［1］　3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑是瞄準(zhǔn)體內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的關(guān)鍵性限速酶HMG-CoA還原酶而發(fā)揮降血清膽固醇作用的藥物,。這類(lèi)藥物已成為抗AS的佼佼者,，來(lái)勢(shì)迅猛，發(fā)展很快,，洛伐他汀(lovastatin),、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin),、氟伐他汀(fluvastatin),、阿伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)等調(diào)血脂性AASDs藥已經(jīng)相繼上市, 受到各界的普遍重視和好評(píng), 是當(dāng)今全世界銷(xiāo)量最大,、療效最好的調(diào)血脂性AASDs,，并仍在繼續(xù)發(fā)展中。其實(shí)它們最初是從霉菌培養(yǎng)液中提取的,，難怪當(dāng)時(shí)有人將 HMG-CoA還原酶抑制劑稱(chēng)為“抗生素” ,，其原因之一就是和抗病原菌的抗生素同出一轍，而且其對(duì)脂代謝紊亂癥的療效如同抗生素治療病原菌感染性病癥一樣,。它們的第一代 compactin提取自橘青霉菌(Penicillium citricum)培養(yǎng)液, 洛伐他汀提取自土曲霉菌(Aspergillus terreus)培養(yǎng)液,，后來(lái)才進(jìn)入了半合成及全合成的階段［30］。追根求源,，這條路線的起始于微生物霉菌,，此資源仍然不可忽視。我國(guó)研制的新調(diào)血脂性AASDs——血脂康和脂必妥［31］,，就是從中藥紅曲霉中提煉精制而成，已經(jīng)明確其中的主要有效成分為HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀,。值得注意的是臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，其降低TG和升高HDL的作用似乎強(qiáng)于洛伐他汀，而且不良反應(yīng)較輕,。這就提示,，此途徑仍值得深入和拓寬，可能尚有另外的有效成分,。

　　20世紀(jì)80年代日本方面又瞄準(zhǔn)了脂?；o酶A：膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT), 探索ACAT抑制劑以防治AS,。ACAT在體內(nèi)促使膽固醇向膽固醇酯(CE)轉(zhuǎn)化,，對(duì)膽固醇的吸收、VLDL的形成以及膽固醇在AS病變中的蓄積起著關(guān)鍵性作用。如果ACAT被抑制,，則有利于血漿膽固醇水平的降低,，病變組織中CE減少，阻止AS的形成和發(fā)展,。探索ACAT抑制劑的結(jié)果,，仍然主要來(lái)源于微生物真菌類(lèi)， 已有多種成分提出,，最有希望者當(dāng)屬pyripyropenes［32］,。

4　生物源抗氧化性AASDs

　　隨著氧自由基在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的發(fā)展, 自由基脂質(zhì)過(guò)氧化損傷與AS的關(guān)系受到前所未有的重視, 資料證明脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)能通過(guò)多種方式促進(jìn)AS發(fā)生和發(fā)展,更證明LDL被氧化修飾為oxLDL, 能損傷動(dòng)脈內(nèi)皮、促進(jìn)單核細(xì)胞穿入動(dòng)脈內(nèi)膜下和滯留于動(dòng)脈壁, 轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞, 無(wú)限制地?cái)z取oxLDL,再轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞, 進(jìn)而形成AS病灶,。20世紀(jì)70年代研制的普羅布考(probucol), 本來(lái)能降低血漿總膽固醇(TC)和LDL,對(duì)純合體高膽固醇血癥有特效, 只因?yàn)樗瑫r(shí)降低血漿HDL和載脂蛋白A(apo A)曾一度被拋棄; 但是有的專(zhuān)家堅(jiān)持研究和臨床應(yīng)用, 意外地發(fā)現(xiàn)它能阻滯AS病變的發(fā)生和發(fā)展, 使AS斑塊縮小,，對(duì)冠心病有明顯療效, 并使皮膚黃瘤消退, 究其功效主要是抗氧化作用, 防止oxLDL形成所致。從此開(kāi)拓出抗氧化性AASDs的途徑, 許多有抗氧化性能的藥物如維生素E,、維生素C,、β-胡蘿卜素、亞硒酸鈉,、SOD等相繼成了ASSDs的研究對(duì)象,其中大部分是生物源性藥物,，可分別來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物,，如前所述來(lái)自銀杏葉,、穿心蓮、絞股藍(lán),、人參和丹參等的有效成分,，多具有較強(qiáng)的抗氧化作用，或直接發(fā)揮清除自由基以對(duì)抗過(guò)氧化脂質(zhì)和oxLDL的形成,，或提高體內(nèi)SOD的活性水平,，發(fā)生間接的作用。目前看來(lái),，抗氧化作用已成為AASDs研究的重要標(biāo)志和注意熱點(diǎn)之一,，希望能進(jìn)一步發(fā)掘生物源抗氧化性AASDs［33～35］。

5　基因源性AASDs

　　20世紀(jì)90年代以來(lái),，基因治療闖進(jìn)了醫(yī)藥衛(wèi)生的科學(xué)園地,，正在迅速發(fā)展。它是用遺傳物質(zhì)本身——基因作為藥物治療疾病,，糾正患者異常的基因結(jié)構(gòu)或功能,，或抑制外來(lái)病原體遺傳物質(zhì)的復(fù)制。目前已有許多國(guó)家正在研究發(fā)展這種療法,，可使許多過(guò)去的不治之癥成為可治之癥,，展現(xiàn)出醫(yī)療質(zhì)量的飛躍,，如用于治療腫瘤、免疫缺陷病(AIDs),、受體病和酶缺陷病等,。對(duì)于與遺傳密切有關(guān)的AS來(lái)說(shuō)，則更是新的曙光,，AS是多基因疾病,，適于基因治療。目前AS的發(fā)病環(huán)節(jié)正在逐漸搞清,，所涉及的各種基因正在探討,，有些已經(jīng)明確。1993年美國(guó)“人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì)議”上就強(qiáng)調(diào)了分子遺傳在防治心血管病中的作用,，當(dāng)年“美國(guó)西南內(nèi)科學(xué)術(shù)研討會(huì)”專(zhuān)門(mén)對(duì)冠心病的基因治療進(jìn)行了討論,，并在密執(zhí)安醫(yī)學(xué)中心完成了首例家族性高膽固醇血癥的基因治療。但是目前的基因治療離臨床應(yīng)用還有很大距離,，要生產(chǎn)治療性基因藥品,， 首先要過(guò)人類(lèi)基因組這一關(guān)，搞清AS有關(guān)的各種基因,，始能在此基礎(chǔ)上研制基因治療所需要的藥物——外源性正?；蚝吞厥夤δ艿幕颍瑫r(shí)尋找適當(dāng)?shù)倪\(yùn)載導(dǎo)入系統(tǒng)和導(dǎo)入基因表達(dá)的可控性,。估計(jì)隨著21世紀(jì)的到來(lái),，這方面一定會(huì)出現(xiàn)防治AS性心腦血管病的飛躍［36,37］。

　　總之,，為了從戰(zhàn)略的角度控制嚴(yán)重危害人體的心腦血管疾病,，減少發(fā)病和降低死亡率，應(yīng)該全面而大力地開(kāi)發(fā)AASDs, 生物源性AASDs具有藥源廣,、路徑多,、潛力大的特點(diǎn)，特別是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,，對(duì)AS病因病理的認(rèn)識(shí)不斷深入,，各種活性因子的發(fā)現(xiàn)，生物新技術(shù)基因工程的運(yùn)用,，展現(xiàn)了廣闊而可喜的前景，估計(jì)在21世紀(jì)將有突破性的進(jìn)展,。