動脈粥樣硬化(atherosclerosis,，AS)是眾多心及腦血管病的主要病理基礎(chǔ),。防治AS已成為防治心及腦血管病的根本性戰(zhàn)略措施之一，所以幾十年來抗動脈粥樣硬化藥(AASDs)的研制和發(fā)展,，越來越受到高度的重視,。

　　AS的確切病因至今未明，而導(dǎo)致AS發(fā)生和發(fā)展的因素卻有很多,，所以探索AASDs的途徑相當(dāng)廣闊,。調(diào)血脂藥是研究的主要著眼點，因為脂質(zhì)代謝紊亂是AS的重要危險因素,，在這方面已經(jīng)取得了舉世矚目的成績,，為防治AS做出了巨大的貢獻。但是越來越多的事實表明,，調(diào)血脂藥和AASDs的范疇不同,，它僅是AASDs的一個重要組成部分，因為另外尚有許多導(dǎo)致AS的危險因素,，即使血脂紊亂本身也是受著另外許多因素的影響,，所以探討AASDs還應(yīng)從更廣范圍多方面考慮。

　　生物性AASDs來自生物界,，本來就是AASDs的重要組成部分,。近年來由于分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，AS病因病理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)和涉及的生物性活性物質(zhì)越來越多,，再加上基因工程等生物新技術(shù)的興起,，出現(xiàn)了許多可喜的新苗頭［1］。

1　植物源性AASDs

1.1　我國傳統(tǒng)中藥植物藥［2］　傳統(tǒng)中藥和民間方藥是我國的特有寶庫,，它有藥源廣,、成本低、經(jīng)驗豐富,、不良反應(yīng)較少的特點,。這些年來根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)的活血化瘀、消食化痰,、軟堅散結(jié),、通腑化濁理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)和分子生物學(xué)的方法,，研制了許多抗AS藥品,，并探討了其作用機制,。例如最近開發(fā)的銀杏葉提取物 GbE中的槲皮苷,、楊梅苷、山奈酚苷等酮苷類,，有明顯的抗氧化清除自由基作用,，能阻滯氧化修飾低密度脂蛋白(oxLDL)的產(chǎn)生，并通過釋放一氧化氮(NO)使血管松弛和保護動脈內(nèi)皮,，對腦動脈硬化性疾病有滿意的療效,，博得歐美醫(yī)學(xué)界的重視，德國已批準其作為老年癡呆癥的治療藥［3,4］,。又如對穿心蓮的研究,，早在80年代末期就證明其能抗血小板聚集，進一步研究又表明其有效成分AP10134可促使內(nèi)皮細胞分泌前列環(huán)素(PGI2),、血栓烷A2(TXA2 )減少,、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)升高、纖溶酶原激活物(PA)活性增加,、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性降低,，同時還提高體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基,，拮抗脂質(zhì)過氧化損傷,。新近又研究表明AP10134能抑制主動脈平滑肌細胞(SMC)的增殖，調(diào)節(jié)與AS相關(guān)生長因子和基因的表達［5］,。對丹參的研究也有多年的歷史,，最近更加深入，其水溶性成分多酚酸類化合物有很強的抗氧化作用，能保護動脈壁,，抑制SMC轉(zhuǎn)移增殖和膠原分泌,，預(yù)防AS斑塊的形成［6］。人參皂苷(gensenoside)及絞股藍皂苷(gypenoside)等也呈現(xiàn)了良好的抗AS作用［7,8］,?？梢妭鹘y(tǒng)中藥植物藥確實豐富多彩，潛力很大,，整理和發(fā)掘我國的傳統(tǒng)醫(yī)藥,，參照傳統(tǒng)的理論和經(jīng)驗，用現(xiàn)代科技水平進一步研究中藥的有效成分,、藥理作用和改革劑型,，肯定會出現(xiàn)具有我國特色的一批AASDs。

1.2　植物源性脂類藥物　植物油對人體的健康勝過動物油,，是早為人們熟知的事實,。植物油多含不飽和脂肪酸，它的制品用于心及腦血管病的防治已有長久的歷史,。從營養(yǎng)學(xué)的角度出發(fā),，它們與AS的關(guān)系肯定優(yōu)于飽和脂肪酸類，但是作為藥物應(yīng)用,，常難于較快地呈現(xiàn)效應(yīng),。近年來受海生動物源性ω-3型多不飽和脂肪酸的啟示，α-亞麻酸(α-linolenic acid)開始出現(xiàn),，它是植物源性ω-3型多不飽和脂肪酸,，在亞麻子和紫蘇子油中含量較多，價廉可取,。它進入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)化為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),，發(fā)揮抗AS 效應(yīng)，防治心腦血管病,，可以補償人體ω-3型多不飽和脂肪酸類的不足,，對于缺乏海魚食品的高原地區(qū)，更有著實際效益［9,10］,。

2　動物源性AASDs

2.1　酸性粘多糖類(acid mucopolysaccharides)　肝素(heprin)是酸性粘多糖類藥物的典型代表,，主要來自動物的小腸粘膜和肺。早在20世紀70年代就發(fā)現(xiàn)它除了有抗凝血作用可作為抗凝血藥之外,，還有調(diào)血脂,、抗血小板、抗炎,、防止血栓形成,、中和血管活性物質(zhì)及抑制補體活化等多方面與抗AS有關(guān)的藥理作用,；近年來又證明它能保護動脈內(nèi)皮、阻滯血管SMC轉(zhuǎn)移增殖,、抑制 myb基因的再轉(zhuǎn)錄和抗PTCA后的再狹窄等,，應(yīng)該是一類很有希望的AASDs。遺憾的是其抗凝血作用較強,，作為AASDs應(yīng)用容易導(dǎo)致出血,，再加上口服應(yīng)用無效，未能用于防治AS,?？墒沁@些年來人們一直沒有忘掉它，認為有可能在此基礎(chǔ)上研制出有效的AASDs［11］,。

　　目前已經(jīng)發(fā)展了許多低分子量肝素(LMWH),，如fragmin，enoxaparin,，fraxiparin,，sandoparin，tinzaparin,，parnaparin,，fluxum等，它們的抗凝血作用明顯減弱,，抗血栓形成作用相對增強,，生物利用度明顯提高，并且基本上保留了抗AS的一些作用特點,，已經(jīng)用于臨床抗血栓形成和預(yù)防心肌梗死等，估計將進一步向AASDs的目標發(fā)展［12］,。

　　還有些類似肝素化學(xué)結(jié)構(gòu)的酸性粘多糖類物質(zhì),，如硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate),、硫酸軟骨素(chondroitine sulfate)以及它們的復(fù)合制劑sulodexide,，danaparoid，冠心舒,，腦心舒等,，也具有類似肝素的作用特性，所以稱為類肝素(heparoids),，它們的作用特點類似LMWHs, 能保護動脈內(nèi)膜,，抑制SMC轉(zhuǎn)移增殖，甚至有的可以口服,，目前也已用于臨床抗血栓形成和防治心肌梗死,，經(jīng)反復(fù)試驗證明有可能發(fā)展成為AASDs［13～15］,。

2.2　ω-3型多不飽和脂肪酸 (ω-3 type polyunsaturated fatty acids)　從20世紀70年代初流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn), 格陵蘭愛斯基摩人由于食海魚及海生動物而很少發(fā)生心血管病后，魚油及其所含的ω-3型多不飽和脂肪酸就引起了人們的廣泛關(guān)注,，這些年來對二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)做了大量的研究,，可以說從理論上已經(jīng)為這類藥物防治AS奠定了可靠的基礎(chǔ)。它不僅能降低血清甘油三酯(TG),、極低密度脂蛋白(VLDL),、低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕, 升高高密度脂蛋白(HDL),，還有抗血小板聚集,、抑制內(nèi)皮細胞Na,K-ATP酶活性、擴張血管,、降低血壓,、緩解炎性及免疫反應(yīng)、抗心律失常等作用,。但是臨床試驗的效果評價不一,，一來是因為它屬于營養(yǎng)性防治藥，AS又是慢性病變,，短期內(nèi)難作結(jié)論,；二來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ω-3型，ω-6型及飽和脂肪酸間在機體內(nèi)的代謝關(guān)系復(fù)雜,，相互影響的規(guī)律尚未完全明確,，自然在用法和劑量上有待進一步探討。從發(fā)展的情況而言,，ω-3型多不飽和脂肪酸還是有希望的AASDs［16～21］,。

2.3　一氧化氮(NO)供體類藥及促NO產(chǎn)生的藥　20世紀80年代發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮舒張因子(EDRF)，后經(jīng)證實為NO,，它在體內(nèi)有廣泛的作用,，對AS的影響方面有能保護動脈內(nèi)皮、抑制血管SMC轉(zhuǎn)移增殖,、擴張血管,、抗血小板粘附和抗血小板聚集等作用，可阻滯實驗性AS 的發(fā)生和發(fā)展,。但是NO本身的壽命非常短暫,，只有在供體不斷地供應(yīng)下，持續(xù)產(chǎn)生和釋放NO始能呈現(xiàn)效應(yīng),。已初步發(fā)現(xiàn)和證實L-精氨酸是良好的供體,，確能發(fā)揮抗AS效應(yīng)［22］。最近還發(fā)現(xiàn)人參皂苷及三七總皂苷可能有促進血管內(nèi)皮細胞(VEC)釋放NO的作用［23］,。希望進一步探索,，找到更多的NO供體類藥和促NO釋放劑,，或能延緩NO在體內(nèi)衰減的藥物。

2.4　生物活性因子的利用　雖然AS的發(fā)病機制尚未完全闡明,，但Ross［24］提出并進行了修正的“損傷反應(yīng)學(xué)說”(response-injury hypothesis)卻越來越受到廣泛的贊同,，基本上表達了AS的病變形成過程。最近該學(xué)說認為AS是一類發(fā)生在血管的慢性炎性病癥,，它是由血管內(nèi)皮經(jīng)受血脂異常,、高血壓、高同型半胱氨酸甚至某些感染等的刺激損傷下,，引起多種細胞因子(cytokine),、黏附分子(adhesion molecule)、生長因子(growth factor),、趨化因子(chemokine)和其他血管活性物質(zhì)的釋放和作用,，導(dǎo)致單核細胞、T淋巴細胞,、血小板在內(nèi)皮細胞的黏附,，單核細胞穿入內(nèi)皮下，衍化為巨噬細胞,，攝取大量膽固醇而成為泡沫細胞,，形成脂質(zhì)條紋，反復(fù)發(fā)作而逐步發(fā)展形成AS斑塊,。不言而喻,，此過程中多數(shù)生物活性因子發(fā)揮促進AS的作用，但是也有少數(shù)是抑制AS的發(fā)生和發(fā)展,。為了尋找AASDs, 對前一類促AS發(fā)展的因子,，正在抓住關(guān)鍵者研討相應(yīng)的阻滯劑或抗體，例如血管細胞黏附分子-1（VCAM-1) 和E-選擇素( E-selectin )抗體的研制,，以阻滯單核細胞向內(nèi)皮接觸和黏附,。對后一類阻滯AS發(fā)生和發(fā)展的因子，例如巨細胞克隆刺激因子(M-CSF)及干擾素γ( IFN-γ)能降低血漿及病變部位的膽固醇, IFN-γ及β型轉(zhuǎn)化生長因子( TGF-β）能抑制血管SMC的增殖等［25］,；又如心鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP ),、腦鈉肽( brain natriuretic peptide, BNP),、C-型鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP)、前列環(huán)素(PGI2),、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,，AM）等活性物質(zhì)，也能抑制血管SMC轉(zhuǎn)移增殖和血小板黏附,，可運用基因工程技術(shù)生產(chǎn),，以發(fā)揮其抗AS的作用,。這兩類情況都有可能發(fā)展成為有效的AASDs［26～28］。

　　另外,，最近有關(guān)AS消退以及血管新生,、細胞凋亡與AS關(guān)系的研究中，也涉及到一系列對抑制AS病變有益的細胞因子和生長因子等活性物質(zhì),，如成纖維細胞生長因子(FGF),、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)等，在實驗中呈現(xiàn)出誘人的前景,，使梗死的病變部位血管新生,，也有可能發(fā)展成為生物性AASDs［29］。

3　微生物源性AASDs

3.1　HMG-CoA還原酶抑制劑［1］　3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑是瞄準體內(nèi)膽固醇合成過程中的關(guān)鍵性限速酶HMG-CoA還原酶而發(fā)揮降血清膽固醇作用的藥物,。這類藥物已成為抗AS的佼佼者,，來勢迅猛，發(fā)展很快,，洛伐他汀(lovastatin),、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin),、氟伐他汀(fluvastatin),、阿伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)等調(diào)血脂性AASDs藥已經(jīng)相繼上市, 受到各界的普遍重視和好評, 是當(dāng)今全世界銷量最大,、療效最好的調(diào)血脂性AASDs,，并仍在繼續(xù)發(fā)展中。其實它們最初是從霉菌培養(yǎng)液中提取的,，難怪當(dāng)時有人將 HMG-CoA還原酶抑制劑稱為“抗生素” ,，其原因之一就是和抗病原菌的抗生素同出一轍，而且其對脂代謝紊亂癥的療效如同抗生素治療病原菌感染性病癥一樣,。它們的第一代 compactin提取自橘青霉菌(Penicillium citricum)培養(yǎng)液, 洛伐他汀提取自土曲霉菌(Aspergillus terreus)培養(yǎng)液,，后來才進入了半合成及全合成的階段［30］。追根求源,，這條路線的起始于微生物霉菌,，此資源仍然不可忽視。我國研制的新調(diào)血脂性AASDs——血脂康和脂必妥［31］,，就是從中藥紅曲霉中提煉精制而成,，已經(jīng)明確其中的主要有效成分為HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀。值得注意的是臨床試驗結(jié)果表明,，其降低TG和升高HDL的作用似乎強于洛伐他汀,，而且不良反應(yīng)較輕。這就提示,，此途徑仍值得深入和拓寬,，可能尚有另外的有效成分,。

　　20世紀80年代日本方面又瞄準了脂酰基輔酶A：膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶(ACAT), 探索ACAT抑制劑以防治AS,。ACAT在體內(nèi)促使膽固醇向膽固醇酯(CE)轉(zhuǎn)化，對膽固醇的吸收,、VLDL的形成以及膽固醇在AS病變中的蓄積起著關(guān)鍵性作用,。如果ACAT被抑制，則有利于血漿膽固醇水平的降低,，病變組織中CE減少,，阻止AS的形成和發(fā)展。探索ACAT抑制劑的結(jié)果,，仍然主要來源于微生物真菌類,， 已有多種成分提出，最有希望者當(dāng)屬pyripyropenes［32］,。

4　生物源抗氧化性AASDs

　　隨著氧自由基在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的發(fā)展, 自由基脂質(zhì)過氧化損傷與AS的關(guān)系受到前所未有的重視, 資料證明脂質(zhì)過氧化物(LPO)能通過多種方式促進AS發(fā)生和發(fā)展,更證明LDL被氧化修飾為oxLDL, 能損傷動脈內(nèi)皮,、促進單核細胞穿入動脈內(nèi)膜下和滯留于動脈壁, 轉(zhuǎn)化為巨噬細胞, 無限制地攝取oxLDL,再轉(zhuǎn)化為泡沫細胞, 進而形成AS病灶。20世紀70年代研制的普羅布考(probucol), 本來能降低血漿總膽固醇(TC)和LDL,對純合體高膽固醇血癥有特效, 只因為它同時降低血漿HDL和載脂蛋白A(apo A)曾一度被拋棄; 但是有的專家堅持研究和臨床應(yīng)用, 意外地發(fā)現(xiàn)它能阻滯AS病變的發(fā)生和發(fā)展, 使AS斑塊縮小,，對冠心病有明顯療效, 并使皮膚黃瘤消退, 究其功效主要是抗氧化作用, 防止oxLDL形成所致,。從此開拓出抗氧化性AASDs的途徑, 許多有抗氧化性能的藥物如維生素E、維生素C,、β-胡蘿卜素,、亞硒酸鈉、SOD等相繼成了ASSDs的研究對象,其中大部分是生物源性藥物,，可分別來自動物,、植物和微生物，如前所述來自銀杏葉,、穿心蓮,、絞股藍、人參和丹參等的有效成分,，多具有較強的抗氧化作用,，或直接發(fā)揮清除自由基以對抗過氧化脂質(zhì)和oxLDL的形成，或提高體內(nèi)SOD的活性水平,，發(fā)生間接的作用,。目前看來，抗氧化作用已成為AASDs研究的重要標志和注意熱點之一,，希望能進一步發(fā)掘生物源抗氧化性AASDs［33～35］。

5　基因源性AASDs

　　20世紀90年代以來,，基因治療闖進了醫(yī)藥衛(wèi)生的科學(xué)園地,，正在迅速發(fā)展,。它是用遺傳物質(zhì)本身——基因作為藥物治療疾病，糾正患者異常的基因結(jié)構(gòu)或功能,，或抑制外來病原體遺傳物質(zhì)的復(fù)制,。目前已有許多國家正在研究發(fā)展這種療法，可使許多過去的不治之癥成為可治之癥,，展現(xiàn)出醫(yī)療質(zhì)量的飛躍,，如用于治療腫瘤、免疫缺陷病(AIDs),、受體病和酶缺陷病等,。對于與遺傳密切有關(guān)的AS來說，則更是新的曙光,，AS是多基因疾病,，適于基因治療。目前AS的發(fā)病環(huán)節(jié)正在逐漸搞清,，所涉及的各種基因正在探討,，有些已經(jīng)明確。1993年美國“人類遺傳學(xué)會議”上就強調(diào)了分子遺傳在防治心血管病中的作用,，當(dāng)年“美國西南內(nèi)科學(xué)術(shù)研討會”專門對冠心病的基因治療進行了討論,，并在密執(zhí)安醫(yī)學(xué)中心完成了首例家族性高膽固醇血癥的基因治療。但是目前的基因治療離臨床應(yīng)用還有很大距離,，要生產(chǎn)治療性基因藥品,， 首先要過人類基因組這一關(guān)，搞清AS有關(guān)的各種基因,，始能在此基礎(chǔ)上研制基因治療所需要的藥物——外源性正?；蚝吞厥夤δ艿幕颍瑫r尋找適當(dāng)?shù)倪\載導(dǎo)入系統(tǒng)和導(dǎo)入基因表達的可控性,。估計隨著21世紀的到來,，這方面一定會出現(xiàn)防治AS性心腦血管病的飛躍［36,37］。

　　總之,，為了從戰(zhàn)略的角度控制嚴重危害人體的心腦血管疾病,，減少發(fā)病和降低死亡率，應(yīng)該全面而大力地開發(fā)AASDs, 生物源性AASDs具有藥源廣,、路徑多,、潛力大的特點，特別是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,，對AS病因病理的認識不斷深入,，各種活性因子的發(fā)現(xiàn)，生物新技術(shù)基因工程的運用，展現(xiàn)了廣闊而可喜的前景,，估計在21世紀將有突破性的進展,。