眾所周知，頗具傳奇性的天然抗癌藥物紫杉醇,，是從珍稀植物紅豆杉中提取出來的,，欲生產(chǎn)1公斤最終產(chǎn)品，須處理3噸以上的紅豆杉枝葉,。盡管工藝如此復(fù)雜,，但在市場動力的驅(qū)使下，紫杉醇原料供應(yīng)產(chǎn)業(yè)的競爭目前也異常激烈,，眾多的供應(yīng)商遍布美國,、歐洲和亞洲。前不久,，又有兩家新公司——加拿大Bioxel Pharma和美國Paxis制藥公司售出了第一批紫杉醇產(chǎn)品,。
在紫杉醇開發(fā)、生產(chǎn)之初,，獲得足夠的原料是一個很大的問題,。施貴寶公司起初是和Hauser公司訂立合同，委托其從太平洋紅豆杉樹皮中提煉紫杉醇。但這一方案并不能滿足預(yù)期的需求,，反而倒引來了環(huán)境保護(hù)主義者的攻擊,。施貴寶很快就中止了和Hauser的合同，轉(zhuǎn)向委托意大利天然產(chǎn)物公司Indena從觀賞性植物歐洲紅豆杉樹葉中提取紫杉烷類化合物10－脫乙?；涂ǘ,。?0－DAB）。
盡管今天意大利的Indena仍然是主要的紫杉醇原藥生產(chǎn)商,，但最初尋找紫杉醇新資源的迫切性催生了一個行業(yè),，許多公司開始用提取或半合成的方法生產(chǎn)紫杉醇。雖然它作為成藥的用途專利保護(hù)一直到2000年才到期,，但1990年代就新成立了數(shù)家紫杉醇原藥企業(yè),，更有不少公司現(xiàn)在加入進(jìn)來，使紫杉醇的生產(chǎn)潛存著過剩危險,，價格已經(jīng)由曾經(jīng)的60萬美元/公斤以上降至40萬美元以下,。
原料供應(yīng)一路飚升
在北美地區(qū)，隨Hauser公司之后首先進(jìn)入這個行業(yè)的公司之一,，就是加拿大卑詩省的植物源公司（Phytogen）,，它成立于1990年。據(jù)其政策事務(wù)和事業(yè)發(fā)展部副部長Diane Wierzbicki女士說,，公司的商業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇業(yè)務(wù)始于1996年,。如今，它向Mylan Laboratories公司（2001年進(jìn)入紫杉醇非專利藥市場）,、臺灣的杏輝醫(yī)藥和其他公司供貨,。
美國科羅拉多州NaPro Biotherapeutics公司成立于1991年，1995年開始向客戶提供首批產(chǎn)品,。2003年被Mayne公司收購,。Mayne是澳大利亞制藥公司，活躍于非專利紫杉醇藥品市場,。Mayne自稱其現(xiàn)在是全球僅次于施貴寶的紫杉醇成藥供應(yīng)商,，這一點得益于它2003年它對雅培公司紫杉醇業(yè)務(wù)的收購和最近為IVAX 公司在歐洲市場銷售紫杉醇藥品的合同。
據(jù)Mayne公司在美國科羅拉多州Boulder基地的副總裁Brian McCudden聲稱,，Mayne公司也是惟一涵蓋紫杉醇產(chǎn)業(yè)上下游全程的供應(yīng)商,。公司以北美的幾處人工種植曼地亞紅豆杉Hicksii品種的基地為出發(fā)點，和紅豆杉干燥,、粉碎公司進(jìn)行合作,，自己在Boulder基地?fù)碛惺澜缟线\作時間最長的紫杉醇加工廠。
NPI公司成立僅有6年,，是紫杉醇產(chǎn)業(yè)的后起之秀,。它成立后首要舉動之一,，就是收購曾是行業(yè)先驅(qū)的原Hauser公司的癌癥業(yè)務(wù)部門。1999年的這次收購還包括了數(shù)百萬株的人工種植紅豆杉的合同,。位于加拿大魁北克Sainte－Foy的Bioxel公司宣布,，它前不久剛剛實現(xiàn)其第一個公斤級的紫杉醇銷售。它聲稱控制有最大規(guī)模的原材料供應(yīng)鏈,。據(jù)其主管研發(fā)及法律事務(wù)的副總裁Gaetan Caron說,，公司擁有在魁北克25萬平方公里私人和公共土地上采集加拿大紅豆杉的權(quán)利。
Integrated BioPharma的子公司Paxis則帶著Hauser公司的血統(tǒng)參與致電紫杉醇市場競爭中,。該公司日前宣布它首批符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇產(chǎn)品出廠,。Paxis在2002年并購了原Hauser公司在科羅拉多州Boulder的紫杉醇工廠，并宣稱對此進(jìn)行了符合最新GMP標(biāo)準(zhǔn)的改造提升,。去年該公司與加拿大新伯倫瑞克省Riverview的紅豆杉采集公司Chatham Biotec簽訂了原材料合同。
為這種激烈的競爭火上澆油的是,，施貴寶公司在紫杉醇原料藥生產(chǎn)方面也有很大動作,。它在和意大利Indena公司簽訂購貨合同以后，積極尋找紫杉醇的其他來源,。2002年,，它和紐約州Ithaca的生物技術(shù)公司Phyton公司合約開發(fā)用大型發(fā)酵罐進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇的工藝。
BMS現(xiàn)在銷售的紫杉醇藥物仍然是庫存的10－DAB半合成產(chǎn)品,。但它已經(jīng)獲得了用新工藝生產(chǎn)紫杉醇原料藥的官方許可,，所以原料藥的生產(chǎn)已經(jīng)完全轉(zhuǎn)向細(xì)胞培養(yǎng)工藝。
現(xiàn)在,，Indena公司對于施貴寶來說,，主要是為其對細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物進(jìn)行下游的加工純化而已。施貴寶生產(chǎn)的紫杉醇主要供自身消化,，盡管一位第三方銷售公司的Clifford C. Young注意到該公司也向某些公司供貨用于商業(yè)開發(fā)的目的,。
NPI公司正在規(guī)劃第二個紫杉醇生產(chǎn)基地，這個基地設(shè)在中國上海的一個工業(yè)園內(nèi),。
市場需求停滯不前
在紫杉醇供應(yīng)膨脹的時候,，紫杉醇成藥的美國市場卻趨于停滯不前。世界范圍的紫杉烷類成藥銷售去年超過了40億美元,，但在美國,，增長更快的紫杉烷類抗腫瘤藥卻是Aventis公司的紫杉特爾。紫杉特爾是Aventis公司自己從10－DAB轉(zhuǎn)化來的有效成分多西紫杉醇,，現(xiàn)在仍然處于專利保護(hù)期內(nèi),。
對于生產(chǎn)商而言，紫杉醇原料藥的前景在歐洲似乎更加光明,，因為施貴寶Taxol的10年保護(hù)期已過,，紫杉醇已經(jīng)成為非專利可仿制藥品,。IVAX和Mayne合作在去年5月向歐洲市場投放非專利紫杉醇藥品，成為第一個泛歐洲的替代施貴寶Taxol的產(chǎn)品供應(yīng)商,。預(yù)計他們將比其他非專利紫杉醇藥品競爭者取得6至9個月的先機(jī),。
NPI公司的Franke承認(rèn)，他的公司可能進(jìn)入行業(yè)太遲,，因而不大可能在美國的非專利紫杉醇藥品市場上有很大作為,，但在為隨Mayne和IVAX后進(jìn)入歐洲的非專利紫杉醇藥品企業(yè)供貨方面還有機(jī)會。他和其他紫杉醇原料藥制造商同時也對制藥公司發(fā)展紫杉醇療法的新劑型和給藥系統(tǒng)持樂觀態(tài)度,。
Franke堅信,，這些耐受性更好的新劑型將為紫杉醇帶來更大的癌癥治療范圍。即使是適應(yīng)癥沒有擴(kuò)大,，這些新劑型也能讓病人耐受更高的劑量,。他說，“我相信,，減輕副作用和定向給藥將使可用劑量提高,，療程加長并達(dá)到更好的全面效果。”但老牌的紫杉醇公司人士沒有那么樂觀,。Phytogen公司的Wierzbicki女士指出,，癌癥學(xué)是一個較為保守的領(lǐng)域，新的療法并不容易被接受,。她說,，如果病人用現(xiàn)成的藥物如普通紫杉醇治療有效的話，癌科醫(yī)生是不大會去試用新產(chǎn)品的,。“這就是‘別出差錯’的心理,，正是因為這個原因，癌癥藥物具有很長的生命力,。”
與此同時,，至少從各家紙上談兵的資料看起來，產(chǎn)能遠(yuǎn)遠(yuǎn)過剩,。據(jù)估計現(xiàn)在全世界紫杉醇原料藥市場容量約為400公斤,，而Bioxel就聲稱它有年產(chǎn)200公斤紫杉醇的產(chǎn)能，Paxis則稱它從今年初開始,，能夠達(dá)到每年200公斤的產(chǎn)能,。老牌的紫杉醇公司沒有透露它的產(chǎn)能，但他們認(rèn)為這些新公司的聲明值得懷疑,。
有業(yè)內(nèi)專家預(yù)言,，在紫杉醇原料藥行業(yè)中生存下來的，會是像Mayne一樣的公司,，他們和全世界范圍較為重要的紫杉醇成藥廠家保持聯(lián)系,。他說,，“其他的供應(yīng)商也許會被淘汰。”
