潤寶醫(yī)療網(wǎng)2月22日訊　自2017年12月第一批產(chǎn)品獲得一致性評價稱號以來，CFDA和CDE相繼發(fā)布第十二批參比制劑,、過度重復(fù)目錄、注冊批生產(chǎn)規(guī)模文件,，并于2月14日連續(xù)發(fā)布第十三批參比制劑與第二批通過一致性評價品種目錄,。上述文件都將影響化學(xué)藥仿制藥注冊和一致性評價的申報，但尚有三大問題需要梳理,。 　　2018年2月份已批準(zhǔn)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種目錄（第二批）　　注：僅苯磺酸氨氯地平片為289目錄品種 　　問題1 原研地產(chǎn)化要不要做BE,？ 　　從仿制藥參比制劑目錄（第十一批）起，CFDA開始公布被列入?yún)⒈戎苿┑脑械禺a(chǎn)化產(chǎn)品名單,，到2018年2月14日為止共46個原研地產(chǎn)化產(chǎn)品正式作為參比制劑,。其中吲達(dá)帕胺緩釋片、鹽酸氟桂利嗪膠囊,、阿卡波糖片,、苯磺酸氨氯地平片、纈沙坦膠囊,、多潘立酮片,、酒石酸美托洛爾片、克拉霉素片,、利培酮尼莫地平片,、鹽酸特拉唑嗪片、左氧氟沙星片,、阿立哌唑片,、多巴絲肼片、格列美脲片,、氯雷他定片和蒙脫石散18個產(chǎn)品都是289目錄的產(chǎn)品,。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品列入?yún)⒈戎苿⒎奖惴轮扑幧a(chǎn)廠家，后者無需再去海外采購原研藥,。 　　表1 46個原研地產(chǎn)化參比制劑

目錄名稱	藥品通用名稱	持證商
第十一批	阿卡波糖片	拜耳醫(yī)藥保健有限公司
	奧美沙坦酯片	第一三共制藥（上海）有限公司
	苯磺酸氨氯地平片	輝瑞制藥有限公司
	多潘立酮片	西安楊森制藥有限公司
	伏格列波糖片	天津武田藥品有限公司
	甲鈷胺片	衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司
	酒石酸美托洛爾片	阿斯利康制藥有限公司
	坎地沙坦酯片	天津武田藥品有限公司
	克拉霉素片	上海雅培制藥有限公司
	利培酮片※	西安楊森制藥有限公司
	美洛昔康片	上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司
	蒙脫石散	博福-益普生（天津）制藥有限公司
	尼莫地平片	拜耳醫(yī)藥保健有限公司
	培哚普利叔丁胺片	施維雅（天津）制藥有限公司
	頭孢克洛膠囊	禮來蘇州制藥有限公司
	鹽酸貝那普利片	北京諾華制藥有限公司
	鹽酸多奈哌齊片	衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司
	鹽酸氟桂利嗪膠囊	西安楊森制藥有限公司
	鹽酸曲美他嗪片	施維雅（天津）制藥有限公司
	鹽酸特拉唑嗪片	上海雅培制藥有限公司
	依卡倍特鈉顆粒	天津田邊制藥有限公司
	吲達(dá)帕胺緩釋片	施維雅（天津）制藥有限公司
	左氧氟沙星片	第一三共制藥（北京）有限公司
第十二批	阿立哌唑片	浙江大冢制藥有限公司
	阿托伐他汀鈣片	輝瑞制藥有限公司
	艾司奧美拉唑鎂腸溶片	阿斯利康制藥有限公司
	多巴絲肼片	上海羅氏制藥有限公司
	富馬酸替諾福韋二吡呋酯片※	葛蘭素史克（天津）有限公司
	格列美脲片	賽諾菲（北京）制藥有限公司
	格列齊特緩釋片	施維雅（天津）制藥有限公司
	枸櫞酸西地那非片	輝瑞制藥有限公司
	卡培他濱片	上海羅氏制藥有限公司
	洛索洛芬鈉片	第一三共制藥（上海）有限公司
	氯雷他定片	拜耳醫(yī)藥（上海）有限公司
	培哚普利吲達(dá)帕胺片	施維雅（天津）制藥有限公司
	頭孢克洛干混懸劑	禮來蘇州制藥有限公司
	鹽酸曲美他嗪緩釋片	施維雅（天津）制藥有限公司
第十三批	單硝酸異山梨酯緩釋片	阿斯利康制藥有限公司
	氟伐他汀鈉緩釋片	北京諾華制藥有限公司
	蘭索拉唑腸溶膠囊	天津武田藥品有限公司
	硫酸特布他林片	阿斯利康制藥有限公司
	賽洛多辛膠囊	第一三共制藥（北京）有限公司
	替比夫定片	北京諾華制藥有限公司
	托吡酯片	西安楊森制藥有限公司
	纈沙坦膠囊	北京諾華制藥有限公司
	伊曲康唑膠囊	西安楊森制藥有限公司

　?。〝?shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5） 　　（注：“※”已有仿制藥獲得一致性評價稱號） 　　原研藥選擇地產(chǎn)化，歸根到底就是為了應(yīng)對一致性評價政策所帶來的仿制藥競爭壓力,，仿制藥和過期原研藥同屬一個質(zhì)量層次競爭價格,，過期原研藥降價是必然趨勢，原研地產(chǎn)化將降低原研藥廠的生產(chǎn)成本,，比如苯磺酸氨氯地平片,、利培酮片和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片都已有仿制藥過一致性評價。除了上述三個產(chǎn)品,，蒙脫石散,、阿托伐他汀鈣片、格列美脲片,、卡培他濱片,、洛索洛芬鈉片、氯雷他定片也已有仿制藥申報一致性評價,。 　　此前法規(guī)曾一度要求原研地產(chǎn)化也要完成生物等效性試驗(yàn),，輝瑞也在2017年12月公開了輝瑞大連生產(chǎn)的和美國生產(chǎn)苯磺酸氨氯地平片BE研究，但該產(chǎn)品在仿制藥參比制劑目錄（第十一批）中公示為原研地產(chǎn)參比制劑,，輝瑞確認(rèn)仿制藥一致性評價BE試驗(yàn)已被批準(zhǔn)豁免,。鑒于試驗(yàn)尚未啟動，輝瑞主動終止該試驗(yàn),。由此看來,，生產(chǎn)工藝若不發(fā)生重大變更，原研地產(chǎn)化基本免做BE,。 　　問題2 重復(fù)目錄的289產(chǎn)品是否開展一致性評價,？ 　　一致性評價289目錄的產(chǎn)品進(jìn)入CFDA三批過度重復(fù)藥品的產(chǎn)品共93個化學(xué)成分164個產(chǎn)品，占比57%,。那么,，這164個產(chǎn)品是否需要開展一致性評價呢？ 　　一般而言,，過度重復(fù)目錄產(chǎn)品大多數(shù)為技術(shù)門檻較低的產(chǎn)品,。但是，有8個產(chǎn)品比較特殊,，既是289目錄,，又是三批過度重復(fù)藥品，還屬于289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種名單產(chǎn)品,，分別是：復(fù)方甘草片,、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方利血平片,、復(fù)方氫氧化鋁片,、氫溴酸山莨菪堿片、消旋山莨菪堿片、鞣酸小檗堿片和鹽酸小檗堿片,。這8個產(chǎn)品需要與仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室一起組織專家咨詢會,，解決評價方案中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不確定的問題。預(yù)計(jì)此類產(chǎn)品愿意開展一致性評價的企業(yè)也不多,，若能成功完成一致性評價的,，預(yù)計(jì)是擁有較大市場潛力的產(chǎn)品。 　　如表2所示,，共89個化學(xué)成分160個289目錄產(chǎn)品在三批過度重復(fù)目錄中,，包括銷售規(guī)模較大的氨氯地平、硝苯地平,、二甲雙胍,、格列美脲、左氧氟沙星,、克拉霉素,、頭孢呋辛、奧美拉唑,、阿奇霉素,、氯雷他定等,。其中氨氯地平,、二甲雙胍、格列美脲,、頭孢呋辛,、奧美拉唑和阿奇霉素，是目前一致性評價臨床試驗(yàn)企業(yè)啟動數(shù)較多的產(chǎn)品,。其中氨氯地平和頭孢呋辛已有企業(yè)獲得一致性評價稱號,。 　　表2 過度重復(fù)目錄中的289目錄產(chǎn)品

目錄	化學(xué)成分
三批重復(fù)目錄都進(jìn)入	阿莫西林、阿莫西林克拉維酸鉀,、阿奇霉素,、阿司匹林、阿托品,、阿昔洛韋,、氨茶堿、氨氯地平,、氨溴索,、昂丹司瓊、奧美拉唑,、奧美拉唑鈉,、倍他司汀、苯海拉明、吡嗪酰胺,、布洛芬,、茶堿、地爾硫卓,、地塞米松,、對乙酰氨基酚、多潘立酮,、多西環(huán)素,、二甲雙胍、法莫替丁,、酚酞,、呋喃妥因、呋塞米,、氟桂利嗪,、氟康唑、復(fù)方甘草,、復(fù)方磺胺甲噁唑,、復(fù)方利血平、復(fù)方氫氧化鋁,、格列吡嗪,、格列美脲、枸櫞酸鉍鉀,、紅霉素,、琥乙紅霉素、環(huán)丙沙星,、甲硝唑,、甲氧氯普胺、膠體果膠鉍,、卡馬西平,、卡托普利、克拉霉素,、克林霉素,、雷尼替丁、利巴韋林,、利福平,、氯苯那敏、氯丙嗪,、氯化鉀,、氯雷他定,、美托洛爾、蒙脫石,、尼莫地平,、尼群地平、諾氟沙星,、噴托維林,、潑尼松、葡萄糖酸鈣,、普羅帕酮,、普萘洛爾、氫化可的松,、氫氯噻嗪,、山莨菪堿、雙氯芬酸鈉,、雙嘧達(dá)莫,、碳酸氫鈉、特拉唑嗪,、替硝唑,、頭孢氨芐、頭孢呋辛鈉,、頭孢拉定,、維生素B2、維生素B6,、硝苯地平,、硝酸異山梨,、小檗堿,、辛伐他汀、熊去氧膽酸,、溴己新,、葉酸、依那普利,、乙胺丁醇,、異丙嗪、異煙肼,、吲達(dá)帕胺,、左氧氟沙星
進(jìn)入第二、三批重復(fù)目錄	苯妥英鈉,、氯氮平,、舒必利
僅進(jìn)入第三批重復(fù)目錄	硝酸甘油

（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5） 　　從企業(yè)目前啟動一致性評價的數(shù)據(jù)來看,，市場潛力較大且技術(shù)相對較成熟的產(chǎn)品，無論是否在過度重復(fù)目錄內(nèi),，都是國內(nèi)仿制熱點(diǎn),。這類產(chǎn)品未來有可能因?yàn)橐恢滦栽u價獲得的企業(yè)數(shù)較多，而市場價格偏低,，從而導(dǎo)致企業(yè)能獲得的市場規(guī)模有限,。 　　問題3 市場規(guī)模小的產(chǎn)品是否可以只做商業(yè)批？ 　　2018年2月,，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《化學(xué)藥品仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》意見的通知,。目前爭論最大的是口服制劑的注冊批究竟要做多少規(guī)模。 　　根據(jù)《化學(xué)藥品仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》,，口服制劑的普通片劑/膠囊劑（如速釋片劑或膠囊劑等）注冊批三批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或100,000制劑單位,，兩者中選更多的?？诜苿┑纳?溶液劑/混懸劑/顆粒劑/糖漿劑則要求注冊批三批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%,。口服制劑的緩控釋片劑/膠囊注冊批三批均應(yīng)該至少達(dá)到10萬個制劑單位,，并且建議注冊批生產(chǎn)規(guī)模與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致,。 　　10萬個制劑單位早在中國藥典2015年版四部《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（9011）》提到：“受試藥品應(yīng)來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或10萬個單位,，兩者中選更多的,，除非另外說明理由。2017年8月25日CFDA和CDE發(fā)布的《關(guān)于征求一致性評價BE研究用藥品上市銷售問題意見的通知（征求意見）》第二條也提到：“BE研究受試藥品應(yīng)不少于10萬個制劑單位,，鼓勵企業(yè)采用商業(yè)化生產(chǎn)批藥品進(jìn)行BE研究,。” 　　爭論主要來自于市場潛力銷量較少、年產(chǎn)量不足10萬個制劑單位的產(chǎn)品,，商業(yè)批的產(chǎn)量能否作為注冊批的考量呢,？ 　　CFDA官網(wǎng)2015年5月6日發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）（80號文）中也提到，“臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的處方,、工藝,、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致”。 　　《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》要求“現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致,，并且與用于生物等效性研究,、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致”,。 　　參考FDA的1997年指南《Guide for Industry---TheFDA published Good Guidance Practices in February 1997》,，對于市場規(guī)模很小的藥品，鑒于仿制藥相關(guān)的法規(guī)要求最低批量是10萬制劑單位,，且BE試驗(yàn)批理論上應(yīng)和擬定的商業(yè)批量一致,，生產(chǎn)企業(yè)若希望做小于10萬制劑單位的商業(yè)批,，并采用低于10萬批量樣品做BE試驗(yàn)，則需要和FDA仿制藥辦公室溝通確認(rèn),。 　　如果CFDA硬性規(guī)定要按照10萬制劑單位,，那么一些罕見病的仿制熱情會受限，就算法規(guī)認(rèn)定供BE研究用商業(yè)化生產(chǎn)的研究藥品在通過一致性評價后可上市銷售,，但是這類產(chǎn)品即便過效期了也難以賣完,。