作為臨床用藥的領(lǐng)頭板塊，抗生素產(chǎn)品的再研發(fā)已成為目前國(guó)內(nèi)企業(yè)藥品研發(fā)的熱點(diǎn),。
近日,，在珠海舉辦的克林霉素臨床用藥研討會(huì)上，記者獲悉,，雖然克林霉素類藥品不良反應(yīng)的出現(xiàn),，主要由臨床應(yīng)用不當(dāng)和不合理用藥引起，但是也有部分產(chǎn)品存在由工藝缺陷引發(fā)的質(zhì)量問(wèn)題,。億邦制藥科研負(fù)責(zé)人透露,，為了更好地控制不良反應(yīng)的發(fā)生，該公司對(duì)注射用克林霉素磷酸酯溶媒結(jié)晶粉針的再研發(fā)投入已達(dá)千萬(wàn)元以上,。2006年9月,，由國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局授予藥品發(fā)明專利，2009年3月又申報(bào)了克林霉素磷酸酯的晶型專利,，該專利主要通過(guò)制劑穩(wěn)定性與晶型的相關(guān)性問(wèn)題研究,，控制藥物的質(zhì)量與藥效。
目前,，常有藥品不良反應(yīng)事件在媒體上曝光,，除了中藥注射劑，還包括一些臨床應(yīng)用已久而且廣泛應(yīng)用的全身抗感染類藥物,，想減少不良反應(yīng)率的企業(yè)則必須對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行二次開發(fā),，使其標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)。
據(jù)悉,，對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)是目前國(guó)內(nèi)抗生素產(chǎn)品研發(fā)的主要方向,，“畢竟目前該仿的抗生素都已經(jīng)仿完了，工藝改造也是企業(yè)新藥研發(fā)的主要部分,，企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)既能使企業(yè)從抗生素產(chǎn)品的低水平重復(fù)生產(chǎn)怪圈中突圍,，也能保證產(chǎn)品的安全性，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期,。”一位與會(huì)專家認(rèn)為,。
改進(jìn)方向
作為抗生素領(lǐng)域重要組成部分的克林霉素類藥品,，標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)更面臨著新的升級(jí)。
2006年的“欣弗”事件讓人記憶猶新,，大量的不良反應(yīng)事件導(dǎo)致克林霉素磷酸酯大輸液下馬,，克林霉素類抗生素銷售嚴(yán)重遇挫。
有觀點(diǎn)指出,，“欣弗”事件的發(fā)生與克林霉素磷酸酯注射液的化學(xué)性質(zhì)和工藝缺陷不無(wú)關(guān)系,。作為克林霉素的衍生物，克林霉素磷酸酯繼承了鹽酸克林霉素抗菌譜廣和療效顯著等特點(diǎn),，而且其滲透性優(yōu)于鹽酸克林霉素,，肌注不疼痛，耐藥率增長(zhǎng)緩慢,，注射前不必皮試,。但是它也繼承了克林霉素類高溫條件下極不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)：按照《中國(guó)藥典》有關(guān)藥品的滅菌及無(wú)菌保證的要求，注射制劑的無(wú)菌保證值(SAL)應(yīng)在一定范圍內(nèi),。注射制劑的最終滅菌,，要求在115℃以下30分鐘的條件下滅菌，而克林霉素磷酸酯在達(dá)到100℃時(shí),，2位羥基的酯化部位容易發(fā)生水解降解,，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)不合格，使患者在使用后產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng),。
這就在工藝上形成了矛盾：溫度不夠,，滅菌效果要求無(wú)法達(dá)到；溫度達(dá)到,，主藥成分降解嚴(yán)重,。
因此，如何避開高溫滅菌,，如何降低藥品雜質(zhì),、提高純度，成為其工藝改進(jìn)的方向,。
創(chuàng)新關(guān)鍵
企業(yè)人士指出,，面對(duì)其他類型抗生素新產(chǎn)品開發(fā)的強(qiáng)勁態(tài)勢(shì)，克林霉素系列產(chǎn)品的工藝創(chuàng)新技術(shù)和劑型改進(jìn)成為其能否主宰市場(chǎng)的關(guān)鍵,。
據(jù)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部主任藥師劉云海教授介紹,，目前國(guó)內(nèi)較有應(yīng)用潛力的工藝技術(shù)是用溶媒結(jié)晶技術(shù)生產(chǎn)克林霉素磷酸酯粉針劑。
而記者在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站上看到對(duì)該發(fā)明的表述是：“本發(fā)明制備過(guò)程中無(wú)需高溫處理,，不需加入附加劑,，制備過(guò)程用水量少，產(chǎn)品不需要滅菌,，成品中不含水分,，減少了水解和降解反應(yīng)的發(fā)生,，產(chǎn)品粉末流動(dòng)性好、純度高,、雜質(zhì)少,、生物得用度高、穩(wěn)定性好,。
不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性,。為臨床增加了克林霉素磷酸脂新的劑型,，滿足了臨床需要。”但據(jù)記者了解,，該技術(shù)也存在缺點(diǎn),，由于需要重結(jié)晶除雜質(zhì)，原料在過(guò)濾結(jié)晶過(guò)程中損失較大,，使得產(chǎn)品生產(chǎn)原料成本增加,。據(jù)測(cè)算，采用該技術(shù)時(shí),，損耗的克林霉素磷酸酯增加了50%以上,。
“由于廣譜高效的特性，克林霉素的開發(fā)潛力仍然很大,，研究開發(fā)出更新,、更好的技術(shù)是其發(fā)展的重要手段，同時(shí)也能為臨床提供更多新產(chǎn)品,、新劑型,。”劉云海表示。（生物谷Bioon.com）
